[發(fā)明專利]阿奇霉素固體制劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910018364.5
• 申請日: 2019-01-08
• 公開（公告）號: CN109875970B
• 公開（公告）日: 2021-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 殷殿書;趙曉雷;張洪昌;劉芳菊;陳雪桃;趙娜;趙振坡;石儉;張玉紅;王曉靜
• 申請（專利權(quán)）人: 石家莊四藥有限公司
• 主分類號: A61K9/22
• 分類號: A61K9/22;A61K9/36;A61K31/7052;A61K47/10;A61K47/36;A61K47/02;A61P31/04
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本發(fā)明提供了一種阿奇霉素固體制劑及其制備方法，該阿奇霉素固體制劑包括：占該制劑總重量38.5～82.0％的阿奇霉素，占該制劑總重量15～50％的稀釋劑，占該制劑總重量1～5％的粘合劑，占該制劑總重量1～5％的崩解劑，占該制劑總重量0.1～2％的表面活性劑，以及占該制劑總重量0.5～3％的潤滑劑，制備該固體制劑的方法為濕法制粒，制備工藝為：(1)將阿奇霉素和第一稀釋劑用無水乙醇制粒，得混合物一，(2)向混合物一中加入第二稀釋劑、崩解劑、粘合劑和表面活性劑，繼續(xù)制粒，得混合物二，(3)將混合物二干燥，加入潤滑劑，總混，壓片，包衣。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種阿奇霉素固體制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

阿奇霉素是將紅霉素A9-酮基酯化后經(jīng)Becklman重排，N-甲基化等一系列反應(yīng)得到的15元氮雜化合物，也是氮環(huán)內(nèi)酯類(Azalids)中的第一個品種。其化學(xué)名稱：(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)-13-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3,4,10-三羥基-3,5,6,8,10,12,14-七甲基-11-[[3,4,6-三脫氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧雜-6-氮雜環(huán)十五烷-15酮，分子式：C38H72N2O12。其結(jié)構(gòu)式為：

阿奇霉素與紅霉素在抗菌機(jī)理上具有共同性，均通過與細(xì)菌細(xì)胞中核糖體50S亞基結(jié)合，阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過程，抑制依賴于RNA的蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抗菌作用。對革蘭陽性菌如葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌；革蘭陰性菌如流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌；厭氧菌以及細(xì)胞內(nèi)病原體如衣原體、支原體、軍團(tuán)菌等均敏感。

阿奇霉素最先由克羅地亞Pliva公司研制合成，并率先在前南斯拉夫上市。輝瑞公司在取得了全球開發(fā)權(quán)后，將其推向全球市場。1990年9月該產(chǎn)品在英國上市，1991年底獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。

阿奇霉素為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦；微有引濕性。在甲醇、丙酮、三氯甲烷、無水乙醇或稀鹽酸中易溶，在乙腈中溶解，在水中幾乎不溶。

阿奇霉素可以通過US4517359和US4474768中所述的方法制備，通過這些方法得到的阿奇霉素是吸濕性的一水合物，在大于20％的相對濕度條件下即開始吸濕。由于一水合物的吸濕性，其難以制備和保持在具有不變的、能再現(xiàn)的水含量的形式中，并在加工過程中特別難以控制。

專利CN1671725公開了新的無定型阿奇霉素的制備方法，其中的阿奇霉素為一水合物，并且與市售阿奇霉素二水合物進(jìn)行了溶解速率的對比，結(jié)果顯示此方法制備的阿奇霉素一水合物的溶解速率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于市售阿奇霉素二水合物。

專利CN105030704公開了一種阿奇霉素二水合物的制劑及制備方法，采用將阿奇霉素與輔料混合后加入純化水制粒的方法獲得溶出度高、有關(guān)物質(zhì)少的片劑。

CFDA公布的仿制藥一致性評價參比制劑目錄中，阿奇霉素片采用的參比制劑為克羅地亞Pliva公司生產(chǎn)、美國TEVA持證的產(chǎn)品，該制劑中使用的原料為阿奇霉素一水合物。遍尋國內(nèi)原料廠家，并未有阿奇霉素一水合物的上市，但由于結(jié)晶水的不同導(dǎo)致原料固有溶解速率的差異已在專利CN1671725中被詳細(xì)描述，因此提高阿奇霉素二水合物制劑的溶出至與參比制劑一致，成為阿奇霉素片一致性評價工作的難點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種阿奇霉素固體制劑及其制備方法，以解決現(xiàn)有阿奇霉素速釋片劑技術(shù)中阿奇霉素二水物固有溶解速率低，導(dǎo)致制劑溶出度與參比制劑不一致的問題。

本發(fā)明的固體制劑含有占該制劑片芯重量38.5～82.0％的阿奇霉素二水合物，優(yōu)選的，阿奇霉素二水合物占該制劑片芯重量45％～65％。

該固體制劑含有為達(dá)到本發(fā)明目的所必需的潤濕劑、稀釋劑、粘合劑、崩解劑、表面活性劑和潤滑劑。