[發(fā)明專利]小兒哮喘藥布地奈德的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910014927.3
• 申請日: 2019-01-08
• 公開（公告）號: CN109485689B
• 公開（公告）日: 2020-03-27
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳宏;陳群;隋博文;劉征;欒俊琦;趙文成;孫洪強
• 申請（專利權(quán)）人: 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 北京辰權(quán)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11619
• 代理人: 肖文文

本發(fā)明公開了一種小兒哮喘藥布地奈德的制備方法。該方法以化合物I為原料，先與正丁醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，在該縮合反應(yīng)時采用酸性離子液體作為催化劑和溶劑，相對于傳統(tǒng)的鹽酸、硫酸和高氯酸等無機酸催化劑，可以提高反應(yīng)的產(chǎn)率和對映體選擇性，后處理也更為方便和簡單，同時避免了先還原11位酮羰基而帶來的11位羥基與丁醛反應(yīng)而生成副產(chǎn)物。在與丁醛縮合后即進(jìn)行拆分可以將不需要的S構(gòu)型提前分離除去，從而節(jié)約了后續(xù)反應(yīng)和處理的成本，該步驟的拆分效果也比較理想。本發(fā)明的制備方法步驟簡單、產(chǎn)率高、對映體選擇性高和成本低，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物的制備方法，具體涉及一種小兒哮喘藥布地奈德的制備方法。

背景技術(shù)

布地奈德由阿斯利康制藥有限公司研發(fā)，于1981年上市。它是一種具有很強消炎作用的縮醛類的非鹵化糖皮質(zhì)激素藥物，能抑制早期的支氣管痙攣及晚期的變態(tài)反應(yīng)。其抗炎活性為氫化可的松的1000倍，比丙酸倍氯米松和其他糖皮質(zhì)激素強，作用時間長且很少產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素類藥物的全身性副作用，因而在同類藥品中有較高的局部或系統(tǒng)作用比，更適于局部用藥，具有使用劑量小、療效高、副作用小的特點，尤其重要的是適用于兒童，是以氣霧劑吸入治療哮喘和噴霧于鼻腔治療過敏反應(yīng)的一線藥物。布地奈德有R和S兩種構(gòu)型，R構(gòu)型藥效優(yōu)于S構(gòu)型。

布地奈德的合成路線和工藝國內(nèi)外已有很多報道。WO 8705028,WO 9211280,CN103724396,CN 103665093,CN 103694306,CN 102060906等皆公開了制備R-布地奈德的方法。EP 0164636,US 3929768,CN 103275168,CN 101717428等報道了由16α-羥基潑尼松龍與正丁醛縮合經(jīng)一步反應(yīng)制備布地奈德的方法。CN101279997報道了以醋酸潑尼松龍為原料，經(jīng)消除、氧化、還原、酯交換、縮合等步驟制備布地奈德的方法，CN 101863952公開了以氫化潑尼松龍為原料，經(jīng)酰化、消除、氧化、酯交換、縮合等步驟制備布地奈德的方法。

上述方法一是合成路線較長，需要至少五步以上的反應(yīng)，反應(yīng)總產(chǎn)率低，反應(yīng)過程中使用昂貴或劇毒試劑，另一方面，上述制備過程中都是在最后一步拆分R和S構(gòu)型，使得S構(gòu)型一直反應(yīng)到最后一步才被分離出去，整體路線不夠經(jīng)濟和合理。因此，需要開發(fā)新的布地奈德德制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的主要目的在于提供布地奈德的制備方法，該方法以化合物I(16α,17α-22(R,S)-二羥基-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮)為原料，與正丁醛反應(yīng)后生成化合物II(16α,17α-22(R,S)丙基亞甲基二氧-21-乙酰氧基-1,4-孕甾二烯-3,11,20-三酮)，然后用手性試劑進(jìn)行拆分，得到R構(gòu)型的化合物III，然后還原、脫去酯基得到R構(gòu)型的布地奈德。該制備方法在11位的酮羰基還原之前與丁醛進(jìn)行縮合反應(yīng)，避免了11為羥基與丁醛所產(chǎn)生的副產(chǎn)物，在縮合后就進(jìn)行了拆分，拆分更為容易，整個反應(yīng)路線更為經(jīng)濟和節(jié)約成本。

該方法包括下列步驟：

步驟(1)：

化合物I和正丁醛在酸性離子液體中縮合，所述離子液體為咪唑類離子液體、吡啶類或季胺類離子液體，優(yōu)選1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽([BMIM]HSO₄)、N-乙基吡啶硫酸氫鹽([EPy]HSO₄)、四乙基銨硫酸氫鹽([TEAm]HSO₄)、1-丁基磺酸-3-甲基咪唑硫酸氫鹽([BHSO₃MIM]HSO₄)，該酸性離子液體可以代替現(xiàn)有的酸作為催化劑。

正丁醛與化合物I的摩爾比為(1-1.5):1，優(yōu)選(1.1-1.3):1；反應(yīng)溫度為30℃-80℃；反應(yīng)時間為2h-10h。

步驟(2)：