[發明專利]一種手性c-KIT抑制劑藥物關鍵中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201910012203.5
• 申請日: 2019-01-07
• 公開（公告）號: CN111410648A
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 別平彥;安泉林;曹琪;張濤;鄭國君;陳磊;蔣國平
• 申請（專利權）人: 浙江海正藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：

其中：

R¹各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基或烷氧基，其中所述烷基或烷氧基任選進一步被一個或多個選自羥基、鹵素或烷氧基的取代基所取代；優選地，R¹各自獨立地選自氫原子、氟、氯、甲基或甲氧基；且

m選自0、1、2、3、4或5。

2.根據權利要求1所述的式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物包括：

3.一種根據權利要求1或2所述的式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體或其鹽的制備方法，所述方法包括：

式(II)化合物在酸性條件下，在有機溶劑中反應，脫去氨基保護基R²，得到式(I)化合物的酸式鹽，任選進一步在堿性條件下反應，得到式(I)化合物；

其中：

R²選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、芐基、對甲氧基芐基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，優選為叔丁氧羰基；

R¹和m的定義如權利要求1中所述。

4.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述酸性條件的酸試劑選自三氟乙酸或氯化氫溶液。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述氯化氫溶液為含有氯化氫的二氧六環或甲醇溶液。

6.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述堿性條件的堿試劑選自碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

7.根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑選自二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚或異丙醚，優選為乙腈。

8.一種式(II)所示的化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽：

其中：

R²選自甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙基氧基羰基、芐基、對甲氧基芐基或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基，優選為叔丁氧羰基；

R¹和m的定義如權利要求1中所述。

9.根據權利要求8所述的式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽，其中所述的化合物為：

10.一種根據權利要求8或9所述的式(II)化合物或其立體異構體、互變異構體或其可藥用的鹽的制備方法，所述方法包括：

式(IIA)化合物和手性配體式(IIC)化合物溶于無水有機溶劑中，先降溫至-45～0℃，再加入式(IIB)化合物，然后升溫至0～50℃進行反應，得到式(II)化合物；

其中：

R⁵選自-MX；

M為金屬元素，優選為Mg；

X選自鹵素，優選為溴；

R選自氫原子、苯基或

R^A選自甲基、甲氧基或乙氧基；

n選自0、1、2、3、4或5，優選為0或1；

手性配體式(IIC)優選為：

且

R¹和m的定義如權利要求1中所述，R²的定義如權利要求8中所述。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述的式(IIA)化合物、式(IIB)化合物和手性配體式(IIC)的摩爾比為1:(4～6):1，優選為1:(5～6):1。