[發(fā)明專利]一種手性c-KIT抑制劑藥物關(guān)鍵中間體及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910012203.5
• 申請(qǐng)日: 2019-01-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111410648A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 別平彥;安泉林;曹琪;張濤;鄭國(guó)君;陳磊;蔣國(guó)平
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江海正藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;C07D487/04
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• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及一種式(III)所示c?KIT抑制劑的制備方法，以及關(guān)鍵中間體式(I)和式(II)及中間體的制備方法，其中式(I)、式(II)和式(III)中各取代基的定義與說(shuō)明書(shū)中的定義相同。本發(fā)明采用手性誘導(dǎo)合成方法，得到單一構(gòu)型的產(chǎn)物，降低成本，提高ee值。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種c-KIT抑制劑的制備方法，以及關(guān)鍵中間體及其制備方法。

背景技術(shù)

c-KIT(也稱為KIT、CD117和干細(xì)胞因子受體)是充當(dāng)III型受體的145kDa跨膜酪氨酸激酶蛋白。位于染色體4q11-21上的c-KIT原癌基因編碼c-KIT受體，其配體是干細(xì)胞因子。所述受體具有酪氨酸蛋白激酶活性并且與配體SCF的結(jié)合導(dǎo)致c-KIT的自磷酸化和其與底物如磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的締合。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶對(duì)酪氨酸的磷酸化在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方面特別重要并且可以介導(dǎo)主要細(xì)胞過(guò)程例如增殖、存活、分化、凋亡、連接、侵襲和遷移的信號(hào)。c-KIT突變通常出現(xiàn)在編碼近膜區(qū)結(jié)構(gòu)域的DNA(外顯子11)中。它們還以較低頻率出現(xiàn)在外顯子7、8、9、13、14、17和18中。突變使得c-KIT功能不依賴于由SCF激活，從而導(dǎo)致高細(xì)胞分裂速率和可能的基因組不穩(wěn)定性。c-KIT基因的功能增加性突變和組成性磷酸化c-KIT的表達(dá)可見(jiàn)于大部分胃腸間質(zhì)瘤(GIST)、肥大細(xì)胞增多癥和急性髓性白血病中。其在不同的外顯子處有不同位置的突變，第一代的c-KIT突變和相關(guān)藥物主要為伊馬替尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼和PKC412。

c-KIT已在胃腸道間質(zhì)瘤、急性髓樣白血病、黑色素瘤、乳腺瘤、多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、卵巢瘤等組織中被發(fā)現(xiàn)，其蛋白表達(dá)水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。其中胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見(jiàn)的間葉來(lái)源腫瘤，依照目前的GIST診斷標(biāo)準(zhǔn)，流行病學(xué)研究顯示發(fā)病率0.66～2.20/10萬(wàn)。GIST對(duì)傳統(tǒng)化學(xué)治療極不敏感，化療藥物有效率不足5％，進(jìn)展期中位生存率僅約18個(gè)月。即使完整切除腫瘤，GIST的5年生存率也僅有35％-65％，2年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率40％-50％，首診時(shí)多達(dá)15％-50％的患者存在轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞因子表面的跨膜酪氨酸激酶受體c-KIT和血小板源性生長(zhǎng)因子受體PDGFRα基因的功能活化突變是GIST發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGF-R)是血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)家族成員的細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體。PDGF亞基PDGFα和PDGFβ是調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育和許多疾病包括癌癥的重要調(diào)節(jié)因子。

隨著第一代抑制劑伊馬替尼(Imatinib)的臨床應(yīng)用，伊馬替尼的獲得性耐藥問(wèn)題逐漸成為該類抑制劑臨床使用中面臨的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。因此，迫切需要研究開(kāi)發(fā)新的c-KIT抑制劑來(lái)滿足市場(chǎng)需求。目前在研的c-KIT抑制劑藥物包括avapritinib(Blueprint)和ripretinib(Deciphera)，均處于臨床3期階段。c-KIT抑制劑的研究和應(yīng)用已取得一定的進(jìn)展，但是提高的空間仍然巨大，仍有必要繼續(xù)研究和開(kāi)發(fā)新的c-KIT抑制劑。

目前公開(kāi)了一系列的c-KIT抑制劑專利，其中包括WO2014039714、WO2014100620、WO2015134536A1和WO2015057873等，其中WO2015057873公開(kāi)了一系列的c-KIT抑制劑的制備方法，同時(shí)公開(kāi)了中間體1-(4-氟苯基)-1-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)乙醇的合成，采用HPLC手性拆分消旋體得到光學(xué)純的異構(gòu)體，產(chǎn)物ee值較低。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，本發(fā)明的目的在于提供一種新的合成方法制備手性c-KIT抑制劑，通過(guò)S型手性配體誘導(dǎo)格氏試劑對(duì)底物進(jìn)行不對(duì)稱親核加成反應(yīng)，得到的產(chǎn)物產(chǎn)率和ee值顯著提高。

本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其可藥用的鹽：

其中：