[發(fā)明專(zhuān)利]一種藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910001662.3
• 申請(qǐng)日: 2019-01-02
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109651331A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 段小濤;秦炳杰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 中國(guó)人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院
• 主分類(lèi)號(hào): C07D319/14
• 分類(lèi)號(hào): C07D319/14;A61K31/357;A61P35/00;A61P37/00;A61P37/02;A61P17/06
• 代理公司: 北京金信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11225
• 代理人: 張皓;嚴(yán)彩霞

本發(fā)明公開(kāi)了一類(lèi)由以下通式(1)表示的藍(lán)萼甲素衍生物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物，以及該類(lèi)藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和用途。根據(jù)本發(fā)明的藍(lán)萼甲素衍生物水溶性良好，且生物利用度更高，體外生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的藍(lán)萼甲素衍生物具有更高的抗腫瘤活性，對(duì)自身免疫性疾病具有良好的效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，涉及一種藍(lán)萼甲素衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

惡性腫瘤是當(dāng)前危害人類(lèi)生命和健康的嚴(yán)重疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WTO)統(tǒng)計(jì)，全世界每年約有600萬(wàn)人被其奪去生命，并把1000萬(wàn)人置于死亡邊緣，其引起的死亡率占所有疾病死亡率的第二位，僅次于心血管疾病。我國(guó)癌癥死亡人數(shù)從70年代約70萬(wàn)人，到現(xiàn)在發(fā)病人數(shù)在120萬(wàn)左右，死亡增至約90萬(wàn)人，且仍呈現(xiàn)急劇上升趨勢(shì)。

藍(lán)萼甲素(glaucocalyxin A,GLA)，又名leukamenin F，分子式為C₂₀H₂₈O₄，分子量：332.43，CAS編號(hào)：79498-31-0，其結(jié)構(gòu)式為

體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，藍(lán)萼香茶菜甲素對(duì)多種人癌瘤細(xì)胞株如CE-1、U87、A549、MCF-7、Hela、K562、Hep G2、NCI-H460、KB、LEG-3、K562、HL-60等具有顯著的抑制增殖作用，特別對(duì)非激素依賴性前列腺癌(DU-145)、直腸癌(Lovo)細(xì)胞最為敏感，抗瘤譜廣；能抑制Lewis肺癌、S180實(shí)體型以及HCA實(shí)體型等實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，明顯增加荷S180腹水型和荷HCA腹水型小鼠的生命延長(zhǎng)率，其抗腫瘤的強(qiáng)弱呈劑量依賴關(guān)系。

但是，藍(lán)萼甲素極性小，水溶性差，不適合直接作為藥物給藥；體外具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，但體內(nèi)需要大劑量長(zhǎng)時(shí)間才能產(chǎn)生藥效，藥物在體內(nèi)消除快、半衰期短、生物利用度低，尚不能直接作為藥物使用。因此在保留藥效基團(tuán)α,β-不飽和環(huán)戊酬的前提下，對(duì)其7位和14位羥基進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成抗腫瘤藥效更強(qiáng)的衍生物，是一條解決其作為藥物存在的缺陷的有效途徑。

發(fā)明內(nèi)容

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一類(lèi)由以下通式(1)表示的藍(lán)萼甲素衍生物，其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體及其混合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽、結(jié)晶水合物及溶劑合物：

其中，取代基R選自以下基團(tuán)中的任意一種：C_1–6直鏈或支鏈烷基、C_2–6直鏈或支鏈烯基、C_2–6直鏈或支鏈炔基、C_3–6環(huán)烷基、-NR_aR_b、硝基、氰基、羥基、鹵素；

其中所述取代基R_a和R_b各自獨(dú)立地選自氫、C_1–6直鏈或支鏈烷基、C_2–6直鏈或支鏈烯基、C_2–6直鏈或支鏈炔基、C_3–6環(huán)烷基。

優(yōu)選地，取代基R選自以下基團(tuán)中的任意一種：C_1–4直鏈或支鏈烷基、C_2–4直鏈或支鏈烯基、C_2–4直鏈或支鏈炔基、C_3–6環(huán)烷基、-NR_aR_b；

其中所述取代基R_a和R_b各自獨(dú)立地選自氫、C_1–4直鏈或支鏈烷基、C_2–4直鏈或支鏈烯基、C_2–4直鏈或支鏈炔基、C_3–6環(huán)烷基。