[發明專利]一種基于堿基配對規則的控釋系統及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910001287.2
• 申請日: 2019-01-02
• 公開（公告）號: CN109675056B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 周家宏;李曉婷;周林;魏少華
• 申請（專利權）人: 南京師范大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K41/00;A61K31/704;A61K47/54;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

本發明公開了一種基于堿基配對規則的控釋系統及其制備方法和應用。該控釋系統由作為載體的胸腺嘧啶修飾的介孔二氧化硅納米粒子(MSN)和裝載在該納米粒子孔道中的化療藥物DOX、熱療藥物ICG通過堿基配對原則包封在多聚腺苷酸中制得而成。介孔二氧化硅納米材料具有超大介孔體積、高比表面積、較好生物相容性、易于表面修飾等優點，可以包封大量的藥物，是一個良好的載體平臺，多聚腺苷酸做為門控封堵物可以有效封堵住介孔，控制藥物釋放，使得本發明的控釋系統近紅外光照射后，觸發A?T間氫鍵斷裂，釋放藥物DOX與ICG，更好的控制了藥物釋放和實現了化療和光熱療協同治療。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種基于堿基配對規則的控釋系統及其制備方法和在腫瘤聯合治療領域中的應用。

背景技術

針對腫瘤治療，通過發展多模式治療，如化療和熱療聯合，往往能獲得更顯著的治療效果。原因主要有：高溫會影響腫瘤細胞質膜功能，增加膜滲透性，有利于藥物攝取；許多藥物具有熱增敏特性，能提高藥物毒性；在體內腫瘤治療應用時，腫瘤組織中心部位容易被加熱并達到較高溫度，而周邊部位血管較多，熱擴散較快，熱療效果不明顯。因此，化療和熱療的聯用能有效覆蓋整個腫瘤部位，起到協同治療的效果。

核酸作為生物大分子，具有很好的分子識別能力、特異的堿基序列結構、易于修飾和合成的特點，同時能對一系列的刺激信號，包括溫度、核酶、光、pH和靶物質等做出響應。因此，核酸常作為封堵物修飾在介孔表面，用于控制介孔的開關。但是，堿基配對規則尚未用于設計MSN智能藥物遞送系統或其他納米醫學。堿基配對規則是當DNA、RNA或兩者的核苷酸鏈通過堿基配對相連，即腺嘌呤A與胸腺嘧啶T的AT配對和胞嘧啶C與鳥嘌呤G的CG配對。這種配對在生理溫度下是穩定的，但可以通過加熱來破壞，這是DNA或RNA特定部分擴增的聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)的基本機制。

吲哚菁綠（indocyanine green，ICG）是一種近紅外熒光染料，可被波長750-810nm的外來光激發，發射波長850nm左右的近紅外光，可用于臨床使用的近紅外熒光造影劑。在臨床上，ICG被廣泛應用于對肝功能、心輸出量、視網膜的脈管系統的輔助診斷，近些年來廣泛應用于癌癥的光動力學和光熱治療，同時具有近紅外成像和光聲成像的特性。然而，ICG在水溶液中很不穩定、在血液循環中容易被快速清除，分子間容易形成二聚體導致熒光淬滅。這些不足嚴重限制了ICG在腫瘤診斷及治療方面的應用。研究人員近年來嘗試利用各類納米載體搭載ICG，以期提高其穩定性、延長其血液循環時間并賦予其腫瘤靶向性。

鹽酸阿霉素（doxorubicin hydrochloride，DOX）是一種廣譜抗腫瘤藥，對機體可產生廣泛的生物化學效應，具有強烈的細胞毒性作用。其作用機理主要是該產品嵌入DNA而抑制核酸的合成。臨床上用于治療急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞性白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、軟組織肉瘤、成骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、膀胱瘤、甲狀腺瘤、絨毛膜上皮癌、前列腺癌、睪丸癌、胃癌、肝癌等。但是長期單一使用該化療藥物，易產生耐藥性，多與其他抗癌藥聯合使用。

介孔二氧化硅納米材料（mesoporous silica nanoparticles，MSN）具有超大介孔體積、可控形貌和尺寸、高比表面積、較好生物相容性、易于表面修飾等優點，可以包封大量的藥物，利用不同的材料功能化修飾，如納米顆粒、聚合物和生物分子等，做為門控封堵物可以有效封堵住介孔，并在適當的刺激條件下控制藥物釋放，提高藥效的持久性，是一個良好的載體平臺。因此，MSN在生物技術和生物醫學等方面具有廣闊的應用前景，特別是在開發具有高度特異性的控制釋放的智能藥物遞送系統在癌癥治療中引起了極大的關注。

發明內容