[發(fā)明專利]穩(wěn)定的雜合FC融合G-CSF制劑

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880093117.5
• 申請日: 2018-05-04
• 公開（公告）號: CN112312890A
• 公開（公告）日: 2021-02-02
• 發(fā)明（設計）人: H·奧恩塞爾;Y·卡潘;D·達格利科卡;H·埃爾多安達格達斯;A·沙欣;M·科爾巴喬格魯;A·奧茲坎;N·薩拉科格魯
• 申請（專利權）人: 伊爾科根醫(yī)藥工業(yè)和貿(mào)易有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/08;A61K38/19;A61K47/02;A61K47/10
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 區(qū)斌

本發(fā)明包含穩(wěn)定形式的雜合Fc融合的粒細胞集落刺激因子(G?CSF)制劑，其包含(i)治療有效量的雜合Fc融合G?CSF；(ii)緩沖劑系統(tǒng)；(iii)至少一種穩(wěn)定劑；和(iv)至少一種表面活性劑；和(v)任選地作為有機溶劑的丙二醇，所述制劑適合于經(jīng)由皮下(SC)途徑施用。

技術領域

本發(fā)明的制劑涉及穩(wěn)定的液體制劑組合物，其包含F(xiàn)c經(jīng)由肽鍵融合至粒細胞集落刺激因子(G-CSF)分子，適合于通過皮下(SC)途徑施用。

現(xiàn)有技術

粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是一種對于粒細胞(特別是嗜中性粒細胞)的增殖和分化必要的蛋白質(zhì)。粒細胞吞噬并消滅微生物入侵者和細胞碎片，并因此對感染反應至關重要。然而，它們在血流中的壽命只有6-12小時，并且隨著它們發(fā)揮功能而被破壞。由于它們的快速周轉(zhuǎn)，粒細胞計數(shù)在骨髓損傷(例如由于使用傳統(tǒng)癌癥治療(包括化學治療劑和放療)的治療)或免疫性失調(diào)(包括AIDS)時迅速而顯著下降(US 7208473 B2)。

在過去的幾年中，通過增加體內(nèi)活性和/或減少副作用來提高天然存在的分子或藥物的有效性已成為許多科學家的極大興趣。粒細胞集落刺激因子(G-CSF)就是其中的實例，其藥物特性隨時間而改變(N.Nicola,Colony Stimulating Factors,vol.49,MarcelDekker,Inc.,New York,1990)。

首先在大腸桿菌中產(chǎn)生重組的甲硫氨酰基人G-CSF(r-metHuG-CSF)，一種175個殘基的蛋白質(zhì)(C.P.Hill,T.D.Osslund,D.Eisenberg,The structure ofgranulocytecolony-stimulating factor and its relationship to other growthfactors,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90,1993,5167-5171)。在蛋白質(zhì)結構中，有兩個二硫鍵和一個游離的半胱氨酸殘基Cys17。已知Cys17在低pH下會質(zhì)子化，并且質(zhì)子化形式對于G-CSF的穩(wěn)定性是重要的(T.Arakawa,S.J.Prestrelski,L.O.Narhi,T.C.Boone,W.C.Kenney,Cysteine 17of recombinant human granulocyte-colony stimulatingfactor is partially solvent-exposed(J.Protein Chem.12,1993,525-531)。r-metHuG-CSF的市場名是(非格司亭(Filgrastim))，并且在癌癥療法誘導的嗜中性粒細胞減少、骨髓移植過程、嚴重的先天性嗜中性粒細胞減少、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征和AIDS的治療中被使用(Product Monograph:(filgrastim)-AmgenCanada)。

非格司亭的相對短的半衰期(3.5-3.8hr)用(PEG-非格司亭)來解決，其中G-CSF與聚乙二醇鏈共價連接，這可以增加體內(nèi)G-CSF的循環(huán)而具有18-80hr的半衰期(Product Monograph:(PEG Filgrastim))。G-CSF的聚乙二醇化對穩(wěn)定性條件沒有影響，其中蛋白質(zhì)仍需要pH為4.0在2-8℃下長期儲存。

增加有效性的另一種方法是使用免疫球蛋白作為融合平臺。如美國專利號5,045,312中所述，通過使用碳二亞胺或戊二醛作為交聯(lián)劑將人生長激素與牛血清白蛋白或小鼠免疫球蛋白綴合。當與未經(jīng)修飾的生長激素比較時，綴合物具有增強的活性。