[發明專利]包含TLR7激動劑的組合藥物

在審

• 申請號: 201880089816.2
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN111757755A
• 公開（公告）日: 2020-10-09
• 發明（設計）人: 太田陽介;大坪武史
• 申請（專利權）人: 大日本住友制藥株式會社
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/505;A61K39/395;A61P31/00;A61P35/00;A61P37/04;A61P43/00
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 魯煒;楊戩

本發明提供了誘導效應記憶T細胞的藥劑或誘導MHC I類的藥劑以治療或預防癌癥，其包含與免疫檢查點抑制劑一起使用的TLR7激動劑。并且，本發明還提供了治療或預防癌癥的藥物，其包含與免疫檢查點抑制劑一起使用的TLR7激動劑。

技術領域

本發明涉及TLR7激動劑與免疫檢查點抑制劑的組合。

發明背景

作為涉及病毒、微生物等等的異生物質識別的受體之一，Toll樣受體（TLR）是已知的。TLR是一類模式識別受體（PRR），因為它們可以識別病毒或細菌的模式。迄今為止，已經在人類中發現了其10種亞型。已經清楚的是，TLR的每種亞型識別不同的配體，例如，這些亞型識別細菌表面上的脂多糖（LPS）、脂蛋白、鞭毛蛋白、病毒雙鏈RNA或包含在細菌DNA或病毒DNA中的未甲基化的CpG島。

當激活TLR時，激活的TLR通過體液因子如細胞因子激活自然免疫以消除異生物質。為了消除癌細胞，細胞介導免疫，尤其是細胞毒性T淋巴細胞（稱為“CTL”）起著重要的作用。CTL通過前體T細胞的分化和增殖而產生，所述前體T細胞識別癌細胞上的抗原肽（癌抗原肽）和MHC（主要組織相容性復合物）I類的復合物，產生的CTL攻擊癌細胞。

與TLR家族的其它成員相比，TLR7在核內體中高度表達，其可以識別衍生自病毒的主要為單鏈的RNA。TLR7在免疫細胞，尤其是漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）中高度表達。當在pDC中刺激TLR7時，主要分泌作為I型干擾素的干擾素α。當激活TLR7時，MYD88組裝并由此啟動信號級聯。并且，許多免疫因子的轉錄通過作為轉錄因子的NF-κB或IRF7來激活。干擾素α是一類細胞因子，其具有抗病毒活性和抗腫瘤活性，并且干擾素α是一種已經實際用于治療HCV和HBC以及癌癥的細胞因子。

當刺激TLR時，包括樹狀細胞的抗原呈遞細胞使衍生自癌細胞的抗原內化，隨后增強CD8陽性T細胞的抗原識別能力以激活CTL誘導。激活的CTL識別腫瘤，并通過細胞毒性作用或細胞因子產生對腫瘤發揮抗腫瘤作用。

例如，作為TLR7和TLR8激動劑的咪喹莫特已經實際用作治療基底細胞癌的藥物。作為其它TLR7激動劑，已經報道了TLR7和TLR8激動劑如瑞喹莫德（R848）、MEDI-9197和PF-4878691（852A）。此外，作為TLR7激動劑，已經報道了咪喹莫特、洛索立賓和專利文獻1中公開的化合物。

即使CTL存在于癌癥附近，癌癥有時也不會減小或小時。作為原因之一，有人提出腫瘤附近的CTL可能早早耗盡；并且針對癌細胞的細胞毒性可能小時，并且多種細胞因子的生產/增殖能力可能小時，因此CTL進入細胞死亡。已經闡明，耗竭是由來自在CTL的細胞膜表面上表達的免疫檢查點分子的負信號所引起的。

迄今為止，已經報道了CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、KIR、TIM-3、B7-H3、B7-H4、VISTA/PD-1H、HVEM、BTLA、CD160、GAL9、TIGIT、PVR、BTNL2、BTN1A1、BTN2A2、BTN3A2、CSF-1R等等作為免疫檢查點分子（非專利文獻1）。例如，PD-1是在活化的淋巴細胞（T細胞、B細胞和NKT細胞）和骨髓細胞上表達的歸類為CD28家族的受體，并連接到在抗原呈遞細胞中表達的PD-1配體（PD-L1和PD-L2）上，以便將抑制信號傳遞至淋巴細胞，并由此將淋巴細胞的活性模式調節為陰性。已經闡明，除了抗原呈遞細胞之外，PD-L1也在各種癌細胞中表達，也就是說，癌癥可以通過PD-L1逃避CTL的攻擊。

近來，已經開始開發可以抑制免疫檢查點分子的功能的抗體（非專利文獻2）。這些抗體可以恢復CTL的耗竭狀態。例如，抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體可以抑制PD-1和PD-L1的結合以恢復CTL的細胞毒性活性。實際上，已經對患有非小細胞肺癌或黑素瘤的患者進行了抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的臨床試驗，并且一些患者已經獲得了顯著的效果。但是，患者獲得此類顯著效果在所有病例中僅占大約20至30%，一些患者經歷了嚴重的免疫相關不良事件。也就是說，使用抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體的治療方法尚有不足之處。