[發明專利]取代的氮雜環丁烷二氫噻吩并吡啶類化合物及其作為磷酸二酯酶抑制劑的用途

在審

• 申請號: 201880089287.6
• 申請日: 2018-12-14
• 公開（公告）號: CN111727191A
• 公開（公告）日: 2020-09-29
• 發明（設計）人: M·安德魯斯;D·R·格雷夫;B·諾雷馬克
• 申請（專利權）人: 利奧制藥有限公司
• 主分類號: C07D495/04
• 分類號: C07D495/04;A61P17/00;A61K31/4365
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

本發明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮雜環丁烷二氫噻吩并吡啶類化合物及其在治療中的用途、包含所述化合物的藥物組合物以及用化合物(I)治療疾病的方法。

發明領域

本發明涉及具有磷酸二酯酶抑制活性的新型取代的氮雜環丁烷二氫噻吩并吡啶類化合物及其在治療中的用途、包含所述化合物的藥物組合物以及用所述化合物治療疾病的方法。

發明背景

磷酸二酯酶是催化細胞中的環AMP和/或環GMP分別水解為5-AMP和5-GMP的酶，因此它們對于cAMP或cGMP水平的細胞調控非常重要。在目前已確認的11種磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是cAMP選擇性的。PDE4是在免疫細胞和炎癥細胞如中性粒細胞、巨噬細胞和T-淋巴細胞中表達的cAMP的最重要的調節物。由于cAMP是調節炎癥應答中的關鍵的第二信使，已經發現PDE4通過調節促炎細胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4來調控炎癥細胞的炎癥應答。因此，抑制PDE4就成為治療炎癥性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風濕性關節炎、特應性皮炎、銀屑病、炎癥性腸病如克羅恩氏病等的有吸引力的靶點(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today 10(22),2005,1503-1519頁)。由于特應性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，因此抑制PDE4似乎也是AD的可行治療方法(Journal of Investigative Dermatology(1986),87(3),372-6)。

PDE4基因家族由至少4種基因A、B、C和D組成，它們具有高度的同源性(V.BoswellSmith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11),2006,1136-1141頁)。這四種PDE4亞型在不同的組織和細胞型中差異表達。因此，PDE4B主要在單核細胞和中性粒細胞中表達，但不在皮質細胞和上皮細胞中表達，而PDE4D在肺、皮質、小腦和T細胞中表達(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1),2007,109-124頁)。

已經研究了許多PDE4抑制劑對炎癥性疾病、主要是哮喘和COPD的療效。

WO 2006/111549、US 20070259846、WO 2009/050236、WO 2009/050242和WO 2009/053268(均屬于勃林格殷格翰國際公司(Boehringer Ingelheim International))各自公開了用于治療呼吸道疾病或炎癥性疾病的哌嗪取代的二氫噻吩并-嘧啶類化合物。據稱這些化合物可抑制PDE4酶。

WO 2007/118793、WO 2009/050248和WO 2013/026797(均屬于勃林格殷格翰國際公司)各自公開了用于治療呼吸道疾病或炎癥性疾病的哌啶取代的二氫噻吩并-嘧啶類化合物。據稱這些化合物可抑制PDE4酶。

WO 2014/066659(Tetra Discovery Partners)公開了據稱是PDE4抑制劑的雙環雜芳基化合物。

一直需要開發新的具有更有利的治療窗、即具有較少的副作用并且同時保留其治療效果的PDE4抑制劑。

發明概述

本發明的一個目的是提供新的氮雜環丁烷二氫噻吩并吡啶類化合物。一方面，本發明涉及PDE4抑制劑，其可用作由PDE4介導的疾病的治療劑，所述疾病包括皮膚疾病或病癥、炎性過敏性疾病、自身免疫性疾病；急性或慢性皮膚創傷疾病等。

本發明的化合物可以具有良好的口服生物利用度、溶解度、吸收和代謝穩定性。它們還可具有良好的安全性，使其比其他PDE4抑制劑具有更好的耐受性。

本發明的化合物可以具有低的在人肝微粒體中的清除率，因此使其適合口服使用。