[發明專利]用于治療纖維化的化合物和組合物

有效

• 申請號: 201880088382.4
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN111670188B
• 公開（公告）日: 2023-06-23
• 發明（設計）人: A·班尼特;J·埃爾曼;H·賈馬爾;K·S·安德森;E·洛麗絲;D·霍耶
• 申請（專利權）人: 耶魯大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07D401/14;A61K31/498;A61K31/519
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 顏芳

本發明提供了用于治療MKP?5調節的疾病的化合物和方法。在某些實施方式中，MKP?5調節的疾病是纖維化疾病。

相關申請的交叉引用

本申請按照35U.S.C.§119(e)要求2017年12月18日提交的美國臨時專利申請號62/607,110的優先權，其整體通過引用并入本文。

關于聯邦政府資助的研究或研發的聲明

本發明是在美國國立衛生研究院(National?Institutes?of?Health)授予的AR066003的政府支持下完成的。政府擁有本發明的某些權利。

背景技術

響應組織損傷的胞外基質組分累積是組織修復必不可少的生理過程。不幸的是，加劇損傷的慢性損害(chronic?insults)促使成纖維細胞和肌成纖維細胞過度產生胞外基質組分，從而致使纖維結締組織過度累積，最終對照被稱為纖維化的病理狀態。不管多種慢性疾病的病因和錯綜進展復雜性如何，纖維化代表了組織死亡的共同末期。組織纖維化的破壞性后遺癥導致器官機能障礙和最終衰竭。因此，纖維化是器官移植的單一最常見原因。

纖維化可以影響各種器官，如心臟、肝、肺、骨骼肌、腎、脈管系統和心臟。纖維化代表占世界所有死亡的近50％的多種慢性組織疾病的末期：骨骼肌組織(營養不良性肌肉疾病)、心臟和血管組織(心肌梗塞)、肝組織(非酒精性脂肪肝/肝硬化)、肺組織(特發性肺纖維化)和腎組織(慢性腎病/腎纖維化)。

例如，在營養不良性肌肉疾病(如例如杜興肌營養不良)中，營養不良性肌肉變得越來越纖維化，降低了患者的行走能力，并危及患者的呼吸和心血管功能。營養不良性肌肉疾病無法治療或治愈，并且實驗性基因替代療法尚未成功。

在另一實例中，特發性肺纖維化(常稱為IDF或IPF)響應于慢性肺損傷而發生，并且是未知來源的慢性纖維化實質性肺疾病。肺組織的增厚和疤痕化(scaring)降低了患者的呼吸能力。IDF是常見的并且比很多癌癥更具致命性，患病率為20-50例/100,000。該疾病總體上在超過55歲的對象中被診出，并且中位存活時間為3-4年。美國在任何時間都有約200,000名患者，并且每年其中30,000名死亡。

盡管越來越認識到組織纖維化是很多疾病的高發病率和死亡率的原因，但少有可利用的FDA批準的纖維化治療。

促分裂原活化蛋白(MAP)激酶(也稱為MAPK)是對氨基酸絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸具有特異性的蛋白激酶。MAPK涉及引導對各種刺激(如促分裂原、滲透性應激、熱沖擊和促炎癥細胞因子)的細胞響應。其調節細胞功能，包括增殖、基因表達、分化、有絲分裂、細胞存活和凋亡。

另一方面，MAP激酶磷酸酶(MKP)使MAP激酶去磷酸化。具體地，MKP-5使p38MAPK和JNK去磷酸化。MAP激酶已表明與組織纖維化的進展有關。基于損傷組織修復進行到纖維化末期的多種小鼠模型，已顯示MKP-5是組織纖維化的關鍵正調節因子。MKP-5的遺傳抑制改善肺和骨骼肌的纖維化，并減少血管纖維化和動脈粥樣硬化中發生的早期事件。在機制水平上，MKP-5缺陷型細胞其激活TGF-β信號傳導途徑的能力受損，TGF-β信號傳導途徑在促進纖維化中起已確立的作用。這些綜合觀察表明MKP-5是組織纖維化治療的目標。

本領域需要可用于治療和/或預防纖維化疾病的新型化合物和組合物。本公開解決了這種需要。

發明內容

一方面，本發明提供了治療或預防對其有需要的哺乳動物中的MKP-5調節的疾病或障礙的方法。在各種實施方式中，方法包括向哺乳動物給予治療有效量的式(1a)或(1b)的化合物：