[發(fā)明專利]用于治療纖維化的化合物和組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880088382.4
• 申請(qǐng)日: 2018-12-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111670188B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-06-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: A·班尼特;J·埃爾曼;H·賈馬爾;K·S·安德森;E·洛麗絲;D·霍耶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 耶魯大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07D401/14;A61K31/498;A61K31/519
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 顏芳

1.式(1a)或(1b)的化合物用于制備治療或預(yù)防對(duì)其有需要的哺乳動(dòng)物中的MKP-5調(diào)節(jié)的疾病或障礙的藥物的用途：

其中：

Z選自NR、NC(＝O)R、CH₂和O，并且鍵是單鍵；或

Z為N，并且鍵是雙鍵；

R₁選自C₁-C₆烷基、任選地取代的苯基和NRR；

每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自H、C₁-C₆烷基和任選地取代的苯基；

A選自任選地取代的苯基和任選地取代的噻吩基，并且

其中所述苯基或所述噻吩基用選自下列的至少一個(gè)取代基任選地取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆硫烷基、C(＝O)OH、C(＝O)OC₁-C₆烷基、氰基和鹵素。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物為式(2)的化合物：

其中：

Z選自CH₂和O；

R₁選自C₁-C₆烷基、任選地取代的苯基和NRR，其中每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自H、C₁-C₃烷基和取代的或未取代的苯基；

R₃選自H、C₁-C₆烷基和C₁-C₃硫醚；和

R₄選自H和COOR₅，其中R₅選自H和C₁-C₆烷基，

其中所述苯基用選自下列的至少一個(gè)取代基任選地取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆硫烷基、C(＝O)OH、C(＝O)OC₁-C₆烷基、氰基和鹵素。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物對(duì)MKP-5的Ki≤100μM。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物結(jié)合至MKP-5的變構(gòu)位點(diǎn)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自1-((5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-基)硫)-3,3-二甲基丁-2-酮；N,N-二甲基-2-((9-(甲硫基)-5,6-二氫噻吩并[3,4-h]喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺；N-乙基-N-甲基-2-((9-(甲硫基)-5,6-二氫噻吩并[3,4-h]喹唑啉-2-基)硫)乙酰胺；1-((9-氟-5,6-二氫苯并[h]喹唑啉-2-基)硫)-3,3-二甲基丁-2-酮；1-((6H-異色原烯并[4,3-d]嘧啶-2-基)硫)-3,3-二甲基丁-2-酮；1-((5,6-二氫噻吩并[2,3-h]喹唑啉-2-基)硫)-3,3-二甲基丁-2-酮；3,3-二甲基-1-(嘧啶并[5,4-c]喹啉-2-基硫)丁-2-酮；和1-((6-乙酰基-5,6-二氫嘧啶并[5,4-c]喹啉-2-基)硫)-3,3-二甲基丁-2-酮；和3,3-二甲基-1-((9-丙基-5,6-二氫噻吩并[3,4-h]喹唑啉-2-基)硫)丁-2-酮。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物選自

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述化合物作為藥物組合物的部分被給予，所述藥物組合物進(jìn)一步包括至少一種藥學(xué)上可接受的載體。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述MKP-5調(diào)節(jié)的疾病或障礙是纖維化疾病或障礙。

9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述MKP-5調(diào)節(jié)的疾病或障礙選自營(yíng)養(yǎng)不良性肌肉疾病、心臟或血管疾病、特發(fā)性肺纖維化及其任何組合。