[發明專利]通過含馬昔瑞林的組合物評估人生長激素缺乏癥的方法

在審

• 申請號: 201880081711.2
• 申請日: 2018-12-18
• 公開（公告）號: CN111684283A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發明（設計）人: N·阿莫爾;G·穆勒;R·薩奇思;H·辛德爾曼
• 申請（專利權）人: 阿特納贊塔里斯有限公司
• 主分類號: G01N33/74
• 分類號: G01N33/74;G01N33/50
• 代理公司: 中國貿促會專利商標事務所有限公司 11038
• 代理人: 譚瑋

本發明涉及一種用于測量人或動物受試者中生長激素水平的方法，其包括評估人或動物受試者中垂體相關的生長激素缺乏癥的方法。所述方法包括向所述受試者口服施用含馬昔瑞林的組合物，在施用后25至95分鐘范圍內從所述受試者收集一個、兩個或三個施用后樣品，并比較單個、兩個或三個樣品中的生長激素水平與單個閾值。當確定的所有生長激素水平均低于單個閾值時，所述方法可用于診斷垂體相關的生長激素缺乏癥。

相關申請

本申請要求2017年12月19日提交的美國臨時專利申請No.62/607,866和2017年12月21日提交的美國臨時專利申請No.62/609,059的優先權，其內容通過引用整體并入本文以用于所有目的。

發明背景

生長激素(GH)是主要的身體全系統(system-wide)代謝激素，其調節蛋白質、脂質和碳水化合物體內穩態，是身心生長、發育和維持所必需的。GH在下丘腦腺的生長激素釋放激素(GHRH)刺激下在垂體腺前葉產生。GH在24小時期間內以大約6-10個隨機爆發(burst)的搏動方式從垂體分泌。

根據生長激素缺乏癥(deficiency)的來源，生長激素缺乏癥(GHD)可以大致分為四類：1)垂體或“經典”GHD，2)下丘腦GHD，3)功能性GHD和4)特發性GHD。GHD在兒童或成年人中可能在臨床上變得明顯。兒童期GHD的特征是身材矮小，小陰莖，脂肪增加，高音調嗓音和由于相對無對抗性胰島素作用(unopposed insulin action)而容易發生低血糖。GHD對成年人的影響可能會如下變化：年輕人無法達到最大的骨密度和對瘦體重的負面影響，中年人的心血管危險因素以及對老年受試者的生活質量的影響。公認的是，成年人生長激素缺乏癥(AGHD)會導致發病率增加(代謝綜合征，骨質疏松癥，肌肉萎縮，生活質量受損)和心血管事件的發生率上升，這是該人群中觀察到的死亡率上升的主要原因。重組人生長激素在1996年被批準用于治療AGHD。在USA，據估計兒童GHD的發病率在4,000分之一至10,000分之一之間。在US，有50,000多名成年人患有GHD，據報道，每年有6,000例新病例，其中包括轉變為GHD成年人的GHD兒童。(人成長基金會www.hgfound.org)。

根據2011年內分泌學會的臨床指南[Molitch 2011]和其他已發表的文獻[Woodhouse 1999；Biller 2000；Attanasio 2002；Hoffman 2004；Bollerslev 2006]，GHD的GH療法在兒童的生長發育，身體組成，運動能力，內皮功能，炎癥生物標志物，骨礦物質密度和生活質量測量方面提供益處。因此，GHD的診斷很重要。

已發布的指南建議，根據臨床發現、病史以及使用適當的用于生化確認的GH刺激試驗(GHST)來評估AGHD[Yuen 2011；Yuen 2013]。由于GH以脈沖形式分泌，因此GH水平的隨機測量(即GH的血液濃度，以ng/mL表示)無法可靠地區分GH缺乏者和GH充足者。因此，AGHD的診斷通常取決于GHST，其使用已知能在健康個體中引起高于一定水平的內源性GH釋放的試劑來確定懷疑患有該障礙的受試者的峰值GH水平。此類激發性試劑包括用于胰島素耐受性測試(ITT)的胰島素，精氨酸+GH釋放激素(GHRH)，單獨的精氨酸，可樂定，左旋多巴和胰高血糖素，其用于胰高血糖素刺激測試(GST)。

ITT被認為是評估GHD的黃金標準。靜脈內施用胰島素用于引起低血糖，其進而誘導GH釋放。然而，該測試是勞動密集型的，因為由于與低血糖有關的潛在風險，因此需要對受試者進行密集的醫學監測。通常將副作用報導為是危險的。此外，ITT禁用于老年受試者和具有癲癇發作障礙和缺血性心臟病受試者[Yuen 2011；Yuen 2013]。GHRH加精氨酸是美國ITT的替代產品，直到2008年美國唯一批準的GHRH形式Geref退出市場。