[發明專利]用于葡萄糖響應性胰島素遞送的經葡萄糖轉運蛋白抑制劑修飾的胰島素

在審

• 申請號: 201880079850.1
• 申請日: 2018-10-10
• 公開（公告）號: CN111447942A
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 顧臻;王金強
• 申請（專利權）人: 北卡羅萊納州立大學
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/54;A61P3/10;C07K14/62
• 代理公司: 北京同達信恒知識產權代理有限公司 11291
• 代理人: 黃志華;石磊

本文公開了一種基于經葡萄糖修飾的胰島素與紅細胞(或紅血細胞、RBC)上的葡萄糖轉運蛋白(GLUT)之間的相互作用的葡萄糖響應性胰島素遞送體系。在與葡萄糖轉運蛋白的競爭性抑制劑綴合后，胰島素能夠有效地結合至RBC膜。在高血糖的情況下所述結合是可逆的，從而導致體內胰島素的快速釋放和隨后的血糖(BG)水平下降。

本申請要求2017年10月10日提交的美國臨時專利申請號62/570,501的優先權權益，其全文以引用方式并入本文。

背景技術

糖尿病目前影響著全球4.15億人口，并且預計到2040年這一數字將增加到6.42億。胰島素對于1型糖尿病的存活至關重要，并且通常也是治療2型糖尿病所需的，以便控制血糖并預防并發癥。然而，傳統的外源性胰島素施用無法與由朗格罕斯胰島細胞內的β-細胞對血糖實現的精細調節相匹配，其中內源性胰島素分泌通過新陳代謝與葡萄糖轉運關聯起來。血糖控制不良導致高糖尿病并發癥風險，諸如截肢、失明和腎衰竭。此外，低血糖可導致行為和認知障礙、癲癇、昏迷、腦損傷或死亡。因此，為了改善糖尿病患者的血糖控制和生活質量，非常需要“智能的”葡萄糖響應性胰島素遞送裝置或制劑，其可以模擬β-細胞的功能來調節胰島素“分泌”。

這種“智能的”療法通常整合了葡萄糖感測或轉換模塊以及感測/轉換激活的胰島素釋放模塊。例如，穿戴式閉環電子/機械泵結合連續葡萄糖監測電化學傳感器和外部胰島素輸注泵。這些系統歷來受到滯后的血糖與小間隙的平衡、進入循環的胰島素吸收和生物污染的限制。自20世紀70年代以來也已經廣泛地探索了基于合成材料的葡萄糖響應性制劑。經常利用三種經典策略，通常包括不同的葡萄糖感測部分：葡萄糖氧化酶、葡萄糖結合蛋白(GPB)(例如，ConA)(14)和苯基硼酸(PBA)，以實現葡萄糖觸發。已經開發了各種制劑，諸如大塊水凝膠、微凝膠、基于乳液的納米顆粒和自組裝囊泡，以對高血糖狀態作出溶脹、收縮、降解或解離的響應，以便促進胰島素的釋放。盡管有這些頗具前景的策略，但是要呈現能對升高的血糖(BG)水平快速作出響應，從而嚴密地復制健康胰腺的動力學的系統仍然存在挑戰。此外，那些合成系統的免疫響應、在生理環境中的穩定性和長期毒性需要進一步調查。

發明內容

本文公開了葡萄糖響應性胰島素遞送組合物，所述遞送組合物可以用于控制受試者體內的葡萄糖水平。特別地，公開了一種組合物，所述組合物包含葡萄糖轉運蛋白結合結構，該葡萄糖轉運蛋白結合結構包含與葡萄糖轉運蛋白的至少一種競爭性抑制劑綴合的胰島素部分。在這些實施例中，該葡萄糖轉運蛋白結合結構被配置成可逆地結合葡萄糖轉運蛋白，并且胰島素可逆地結合葡萄糖轉運蛋白的競爭性抑制劑，使得經葡萄糖修飾的胰島素在高糖條件下被內源性葡萄糖置換。這導致產生了經葡萄糖修飾的胰島素分子的生物利用度，在此情況下它可以促進葡萄糖代謝。由于釋放率取決于葡萄糖濃度，可以嚴格地調節葡萄糖水平。

胰島素部分可以是任何生物活性形式的胰島素，諸如人胰島素或胰島素同系物。胰島素優選為重組蛋白。胰島素可以是速效的(例如，賴脯胰島素、門冬胰島素、賴谷胰島素)、短效的(普通胰島素、velosulin、諾和靈)、中效的(NPH)或長效的(甘精胰島素、地特胰島素、德谷胰島素)。在一些實施例中，所公開的組合物包含具有不同形式的胰島素部分的經葡萄糖修飾的胰島素分子的混合物。

據了解并在此設想，該競爭性抑制劑或葡萄糖轉運蛋白可以是與葡萄糖轉運蛋白結合的任何競爭性抑制劑，其親和性和/或親和力大于D-葡萄糖，并且能夠在體內可逆地結合葡萄糖轉運蛋白。例如，葡萄糖轉運蛋白的競爭性抑制劑可以是毛喉素或In2。

在一些情況下，使用者在向受試者施用之前在適合于經葡萄糖修飾的胰島素分子可逆地結合葡萄糖結合結構的條件下將包含經葡萄糖修飾的胰島素分子的組合物與葡萄糖結合結構混合。在其他實施例中，所述組合物包含已結合到葡萄糖轉運蛋白的競爭性抑制劑的胰島素分子。