[發(fā)明專利]用于治療出生后雙歧桿菌延遲定殖的組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880079475.0
• 申請(qǐng)日: 2018-12-07
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111447936A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: C·萊;J·科諾爾;K·本阿默
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: N·V·努特里奇亞
• 主分類號(hào): A61K35/745
• 分類號(hào): A61K35/745;A61K31/702;A61K9/00;A61K9/02;A61K47/36;A61K9/14;A61K9/20;A61P1/00
• 代理公司: 北京北翔知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11285
• 代理人: 謝小寒;侯婧

本發(fā)明涉及一種用于改善或刺激健康腸道菌群發(fā)育的方法，其通過(guò)刺激出生時(shí)缺乏雙歧桿菌屬種的嬰兒的雙歧桿菌種內(nèi)生長(zhǎng)來(lái)進(jìn)行，所述嬰兒優(yōu)選為其母親在分娩期間接受抗生素的嬰兒和/或經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒、優(yōu)選經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒，所述方法包括向所述嬰兒給予一次或兩次組合物，所述組合物包含治療有效量的短雙歧桿菌和治療有效量的至少一種非消化性寡糖，其中在出生后一周內(nèi)將所述組合物給予所述嬰兒。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于促進(jìn)或刺激出生時(shí)缺乏雙歧桿菌屬種(Bifidobacteriumspecies)的嬰兒的健康腸道菌群發(fā)育的治療方法以及治療用途的組合物，所述嬰兒為例如母親在分娩期間接受抗生素(即，產(chǎn)時(shí)抗生素預(yù)防(IAP))的嬰兒，且特別是剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒。

背景技術(shù)

在過(guò)去的十年中，全世界經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒的比例有所增加，使剖腹產(chǎn)成為當(dāng)今育齡婦女中最常見(jiàn)的外科手術(shù)。盡管世界衛(wèi)生組織(WHO)建議剖腹產(chǎn)需占所有分娩的10至15％，但在許多國(guó)家，剖腹產(chǎn)分娩的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)該建議。在過(guò)去幾年中，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開(kāi)始認(rèn)識(shí)到剖腹產(chǎn)分娩會(huì)帶來(lái)健康風(fēng)險(xiǎn)，因此建議產(chǎn)科醫(yī)生評(píng)估對(duì)母親和嬰兒的這些長(zhǎng)期和短期健康影響，并權(quán)衡不進(jìn)行該手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)與該手術(shù)本身相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

最近，該領(lǐng)域開(kāi)始認(rèn)識(shí)到經(jīng)剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒遭受出生時(shí)腸道菌群不存在母嬰傳播的后果。EP1940250已闡明，剖腹產(chǎn)嬰兒的腸道中完全沒(méi)有任何可檢測(cè)量的雙歧桿菌屬種，相比之下，在自然分娩的嬰兒中觀察到存在顯著量的至少三種不同的選自以下的雙歧桿菌屬種：長(zhǎng)雙歧桿菌(B.longum)、短雙歧桿菌(B.breve)、嬰兒雙歧桿菌(B.infantis)、鏈狀雙歧桿菌(B.catenulatum)、假鏈狀雙歧桿菌(B.pseudocatenulatum)、青春雙歧桿菌(B.adolescentis)、動(dòng)物雙歧桿菌(B.animalis)、沒(méi)食子雙歧桿菌(B.gallicum)、乳酸雙歧桿菌(B.lactis)和兩岐雙岐桿菌(B.bifidum)。經(jīng)陰道分娩的嬰兒從其母親的陰道和腸道菌群中獲得細(xì)菌群落，而剖腹產(chǎn)嬰兒則從母體皮膚和周圍的出生環(huán)境中獲得細(xì)菌群落。EP1940250提倡將至少一種雙歧桿菌屬種與非消化性寡糖結(jié)合使用，以使嬰兒的腸道菌群正常化。

考慮到剖腹產(chǎn)分娩的嬰兒在出生時(shí)患有雙歧桿菌缺陷，因此認(rèn)為促進(jìn)或刺激所述嬰兒的健康腸道菌群是治療用途。與正常的10⁷-10⁹cfu雙歧桿菌數(shù)相比，剖腹產(chǎn)出生的嬰兒在出生時(shí)通常幾乎沒(méi)有雙歧桿菌。

雙歧桿菌的延遲定殖持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間，如Chua等人，在“Effect of synbiotic onthe gut microbiota of cesarean delivered infants:a randomized,double-blind,multicenter study”JPGN第65卷(1)2017年7月的圖1A中所證明的，并且認(rèn)為雙歧桿菌的延遲定殖對(duì)剖腹產(chǎn)相關(guān)的各種健康風(fēng)險(xiǎn)的增加具有影響，例如食物過(guò)敏、濕疹(例如特應(yīng)性皮炎)、哮喘、過(guò)敏性鼻炎和/或過(guò)敏性結(jié)膜炎的發(fā)生或發(fā)展。可通過(guò)向所述剖腹產(chǎn)嬰兒給予補(bǔ)充含有短雙歧桿菌和非消化性寡糖(scGOS/lcFOS)的合生元(synbiotic)組合物的嬰兒配方物，使雙歧桿菌定殖的延遲最小化，從而在出生后一天內(nèi)恢復(fù)雙歧桿菌水平(參見(jiàn)Chua等人的圖1A)。通過(guò)實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)(qPCR)的分析顯示，與對(duì)照組相比，合生元組從干預(yù)的第一天起顯示出更高的雙歧桿菌絕對(duì)基因計(jì)數(shù)(p0.0001)，并且這種影響直至第12周仍然很明顯(p＝0.032)。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，僅母乳喂養(yǎng)的或混合喂養(yǎng)(意指母乳喂養(yǎng)并補(bǔ)充含有或不含添加的益生元(prebiotic)的嬰兒配方物)的剖腹產(chǎn)出生的嬰兒仍表現(xiàn)出腸道中雙歧桿菌屬種的延遲定殖。

相反，使用補(bǔ)充有合生元組合物的嬰兒配方物混合喂養(yǎng)的那些剖腹產(chǎn)出生的嬰兒沒(méi)有表現(xiàn)出雙歧桿菌的延遲定殖，或在較小程度上延遲定殖。由此得出的結(jié)論是，母乳不能補(bǔ)償雙歧桿菌缺乏，而合生元干預(yù)可以補(bǔ)償。