[發(fā)明專利]異位性骨化及治療方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880078100.2
• 申請日: 2018-10-30
• 公開（公告）號(hào): CN111432839A
• 公開（公告）日: 2020-07-17
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹旭
• 申請（專利權(quán)）人: 約翰霍普金斯大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61P19/00
• 代理公司: 上海翼勝專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 31218
• 代理人: 翟羽

本發(fā)明揭露了異位性骨化(HO)進(jìn)展的本質(zhì)是由于在骨生成作用的MSC(間質(zhì)干細(xì)胞)的補(bǔ)增過程中發(fā)生TGF?β(轉(zhuǎn)化生長因子?β)的一過度活化，并伴隨H型血管形成。使用本發(fā)明的方法的TGF?β中和抗體的全身性注射在數(shù)個(gè)不同的HO動(dòng)物模式中有效的減弱了HO進(jìn)展。本發(fā)明提供多種通過抑制TGF?β以預(yù)防及治療HO與罕見遺傳疾病的方法，所述罕見遺傳疾病例如為進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良(FOP)(也稱為進(jìn)行性骨化肌炎)及進(jìn)行性骨發(fā)育異常(POH)。

參照相關(guān)申請

本申請自申請日為2018年10月30日的美國臨時(shí)專利申請第62/578,708號(hào)要求優(yōu)先權(quán)，上述臨時(shí)專利申請的任何一方面通過引用被并入到本文中，如同在本文中被完整提出。

政府利益聲明

本發(fā)明是在由美國國家衛(wèi)生院授予的第NIAMS R01 AR063943號(hào)撥款下，在政府支持下完成的。政府對本發(fā)明具有特定權(quán)力。

背景技術(shù)

異位性骨化(Heterotopic ossification，HO)是骨質(zhì)在骨外組織中的異位形成。它使人在他們的日常生活中嚴(yán)重地殘疾¹。HO大部分是后天的，但在罕見的情況下可能是先天性的。后天性HO作為創(chuàng)傷(包括骨折、全髖置換、深度燒傷、中央神經(jīng)系統(tǒng)損傷)后的一常見臨床并發(fā)癥而出現(xiàn)，且導(dǎo)致了一高盛行率。^2-6HO的更常見，后天性的形式可能在幾乎任何類型的肌肉骨骼創(chuàng)傷后發(fā)生。舉例而言，HO可能在骨外科手術(shù)(orthopedic procedures)比如髖部、膝蓋、肩部或肘部關(guān)節(jié)成形術(shù)；骨折；關(guān)節(jié)脫位或軟組織創(chuàng)傷(時(shí)常牽涉到股四頭肌及肱肌)后發(fā)生。HO包括特定的創(chuàng)傷后變形骨化肌炎(posttraumatic variant myositisossificans)，其中患者經(jīng)常在鄰接于長骨的創(chuàng)傷處有軟組織骨化。創(chuàng)傷后HO的較不常遭遇的位置是腹部手術(shù)切口、傷口、腎臟、子宮、陰莖海綿體及腸胃道。

HO的另一個(gè)常見創(chuàng)傷性形式在對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷后發(fā)生(通常沒有對骨質(zhì)形成將發(fā)生處的軟組織造成直接創(chuàng)傷)及因此被稱為創(chuàng)傷后神經(jīng)原性HO(posttraumaticneurogenic HO)。HO經(jīng)常在有新近脊髓損傷的患者(經(jīng)常是兩性的一青少年或年輕成人)中發(fā)生；HO僅在遠(yuǎn)離所述脊髓損傷的水平的位置發(fā)展。閉合性頭部損傷、中風(fēng)及腦腫瘤也可能導(dǎo)致HO。值得注意，但在大部分臨床實(shí)踐中較少遭遇的，是在燒傷、鐮狀細(xì)胞性貧血、血友病、破傷風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎、多發(fā)性硬化癥及毒性表皮溶解癥后的HO案例。最后，一些特發(fā)性HO案例沒有一經(jīng)識(shí)別的促進(jìn)條件而發(fā)生。

后天性HO的病理機(jī)制是未知的^1,7。臨床治療法因此限于已形成的HO的放射性及/或手術(shù)切除，所述放射性及/或手術(shù)切除與一極高的復(fù)發(fā)率(放射學(xué)上82％至100％，臨床上17至58％)及數(shù)種常見并發(fā)癥相關(guān)。^1,6-8HO也見于罕見基因疾病，比如進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良(fibrodysplasia ossificans progressive，F(xiàn)OP)^9,10(也稱為進(jìn)行性骨化肌炎(myositis ossificans progressive))及進(jìn)行性骨發(fā)育異常(progressive osseousheteroplasia，POH)。^11,12FOP的基因性原因已在典型FOP患者(98％)中，被識(shí)別為在骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)第一型受體，激活素受體樣蛋白激酶(activin receptor-like kinase 2，ALK2)中的一雜合性R206H突變。^13,14目前在臨床實(shí)踐中沒有用于FOP的已知治療法。¹⁵POH是由GNAS中的無效性突變經(jīng)由刺猬訊息(Hedgehog signaling)的活化的一膜內(nèi)骨形成過程。¹⁶