[發明專利]用于制備2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑及其硫酸氫鹽的方法

有效

• 申請號: 201880076883.0
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN111630049B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: I·萊蒂寧;M·萊斯基寧;M·馬克拉
• 申請（專利權）人: 奧賴恩公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D311/76
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

本申請涉及用于制備異色滿結構的α2A腎上腺素受體激動劑、即式(I)的2?(5?甲氧基異色滿?1?基)?4,5?二氫?1H?咪唑及其藥學上可接受的鹽例如式(Ia)的2?(5?甲氧基異色滿?1?基)?4,5?二氫?1H?咪唑硫酸氫鹽的改進方法，以及用于該方法的新的中間體化合物、即式(V)的N?(2?氨基乙基)?5?甲氧基異色滿?1?甲酰胺一水合物。α2A激動劑可用于治療焦慮，并且用作鎮靜劑或鎮痛劑，其它疾病也需要α2A激動劑。

技術領域

本申請涉及用于制備異色滿結構的α2A腎上腺素受體激動劑、即2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑(I)及其藥學上可接受的鹽例如硫酸鹽(Ia)的改進方法，并且涉及該方法中使用的新中間體化合物、即N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基異色滿-1-甲酰胺一水合物(V)。

發明背景

式(I)的化合物2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑及其藥學上可接受的鹽已經在WO?2013/150173中公開。式(I)的化合物對腎上腺素能α2A受體、尤其是α2A受體表現出激動劑活性，并且因此能用于治療其中顯示α2A激動劑有用的障礙、病癥或疾病，特別地用作鎮靜劑或鎮痛劑，并且用于治療焦慮。

WO?2013/150173公開了一種通過式(X)的2-(5-溴異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑中間體制備式(I)的化合物及其鹽的方法，如方案1中所示。

方案1.

方案1的這種方法包含回流2-(2-溴苯基)乙醇、TFA和2,2-二羥基乙酸的混合物，得到5-溴異色滿-1-甲酸，將其進一步與甲醇和氯化三甲基硅烷混合，形成5-溴異色滿-1-甲酸甲酯。向乙二胺、三甲基鋁和甲苯的溶液中加入5-溴異色滿-1-甲酸甲酯和甲苯的混合物，得到式(X)的2-(5-溴異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑。最后，向式(X)的2-(5-溴異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑、2-(二-叔丁基膦基)聯苯、乙酸鈀(II)和Cs₂CO₃的混合物中加入甲醇和甲苯，從反應混合物中分離出所形成的式(I)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑。

通過添加硫酸的乙醇溶液由分離出的在乙醇中的式(I)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑制備式(I)的化合物的硫酸鹽(Ia)。

WO?2013/150173還公開了制備式(I)的衍生物的另一種方法。在該方法中，根據方案2，通過式(IV)的5-甲氧基異色滿-1-甲酸乙酯中間體制備式(Y)的化合物。

方案2.

方案2的這種方法包括使2-(2-甲氧基苯基)乙醇與2-氧代乙酸乙酯在甲苯中反應，形成2-羥基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯，將其用吡啶、4-二甲基氨基吡啶和乙酰氯進一步處理，形成2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯。幾個純化步驟后，將分離的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯溶于二氯甲烷，用AlCl₃處理，形成式(IV)的5-甲氧基異色滿-1-甲酸乙酯。最后，使式(Y)的中間體化合物與乙二胺在三甲基鋁和甲苯的存在下反應，形成式(Z)的4,5-二氫咪唑化合物。

上述這些方法存在幾個缺點。由于不利的試劑和復雜的后處理，產物的純度和收率非常差。此外，三甲基鋁是自燃試劑，這限制了其應用。而且，這些方法很難按比例放大，即，這些方法不能容易地調整用于工業規模。

因此，需要一種更實用且經濟的方法，該方法適合用于以高收率和高純度制備式(I)的化合物及其鹽，并且在大規模應用方面是可行的。

發明概述