[發明專利]用于制備2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑及其硫酸氫鹽的方法

有效

• 申請號: 201880076883.0
• 申請日: 2018-11-30
• 公開（公告）號: CN111630049B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: I·萊蒂寧;M·萊斯基寧;M·馬克拉
• 申請（專利權）人: 奧賴恩公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04;C07D311/76
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 賈士聰;黃革生

1.一種用于制備式(I)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑或其藥學上可接受的鹽的方法，

所述方法如下進行：

使式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基異色滿-1-甲酰胺一水合物

與六甲基二硅氮烷在酸性條件下并且在非反應溶劑存在下反應，得到式(I)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑，任選地將其轉化成其藥學上可接受的鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，所述方法還包括以下步驟：將式(I)的化合物轉化成式(Ia)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸氫鹽

3.根據權利要求1所述的方法，所述方法包括以下步驟：

a)使在非反應溶劑中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基異色滿-1-甲酰胺一水合物與六甲基二硅氮烷在酸性條件下反應，所述酸性條件意指存在催化量的酸；和

b)不從反應混合物中分離所形成的式(I)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑，將所述2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑轉化成式(Ia)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸氫鹽。

4.根據權利要求3所述的方法，其中步驟b)通過用乙醇-水溶液處理反應混合物并加入硫酸來進行。

5.根據權利要求3所述的方法，所述方法包括以下步驟：

a)使在二甲苯中的式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基異色滿-1-甲酰胺一水合物與六甲基二硅氮烷在升高的溫度下在酸性條件下反應，得到式(I)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑，所述酸性條件意指存在催化量的硫酸；

b)不從反應混合物中分離所形成的式(I)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑，將式(I)的化合物轉化成其鹽酸鹽；

c)分離水相；

d)加入萃取溶劑和無機堿；

e)分離有機相；

f)加入乙醇-水溶液和硫酸，形成式(Ia)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸氫鹽；

g)蒸餾出溶劑；

h)將乙醇加入到乙醇-水溶液中；

i)通過冷卻并任選地引入晶種使式(Ia)的2-(5-甲氧基異色滿-1-基)-4,5-二氫-1H-咪唑硫酸氫鹽結晶；和

j)分離結晶性的式(Ia)的化合物。

6.一種用于制備式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基異色滿-1-甲酰胺一水合物的方法，

所述方法包括以下步驟：

a)使式(II)的2-(2-甲氧基苯基)乙醇

與2-氧代乙酸乙酯在溶劑中并且在脂族叔胺存在下反應，隨后將乙酸酐加入到反應混合物中，形成式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)-乙酸乙酯；

b)將式(III)的2-乙酰氧基-2-(2-甲氧基苯乙氧基)乙酸乙酯加入到四氯化錫和氯代烴溶劑的混合物中，形成式(IV)的5-甲氧基異色滿-1-甲酸乙酯；和

c)使式(IV)的5-甲氧基異色滿-1-甲酸乙酯與乙二胺在脂族或芳族烴溶劑中并且在催化量的酸存在下反應，形成式(V)的N-(2-氨基乙基)-5-甲氧基異色滿-1-甲酰胺一水合物。