[發明專利]一種β-內酰胺酶抑制劑的晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201880076738.2
• 申請日: 2018-12-03
• 公開（公告）號: CN111417633B
• 公開（公告）日: 2022-05-06
• 發明（設計）人: 李程;黃志剛;丁照中;李衛東
• 申請（專利權）人: 齊魯制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/08
• 分類號: C07D471/08;A61K31/439;A61P31/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛彬

本發明公開了一種β?內酰胺酶抑制劑的晶型及其制備方法，還包括所述晶型在制備β?內酰胺酶抑制劑藥物中的應用。(I)

本申請主張如下優先權：

CN201711251386.3，申請日2017年12月1日。

技術領域

本發明涉及一類新型β-內酰胺酶抑制劑，具體公開了式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽。

背景技術

細菌對β-內酰胺類抗生素產生耐藥的機制有幾種，最主要的是細菌能產生使β-內酰胺環水解開裂的酶，從而導致抗生素失去抗菌活性。細菌還可以選擇性改變抗生素的作用靶標。如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有多重耐藥性就與產生新的PBP_2a、使PBPs合成增加、與藥物親和力下降有關。β-內酰胺酶可與某些耐酶β-內酰胺類抗生素迅速結合，使藥物停留在胞質膜外間隙中，不能達到作用靶位發揮抗菌作用。另外，G-菌的外膜對某些β-內酰胺類抗生素不易透過，產生非特異性低水平耐藥。還有些細菌的胞質膜上存在主動外排系統，細菌由此主動外排藥物。因此，將β-內酰胺類抗生素和β-內酰胺酶抑制劑聯合使用是臨床上最有效的方法。細菌可以產生多種類型的β-內酰胺酶，按照其氨基酸和核苷酸序列可以分為A、B、C、D四類。A、B和D類酶以絲氨酸為活性位點來催化水解，B類酶通過其活性位點上的一個或多個金屬原子使環開裂。

第一個廣為人知的高活性β-內酰胺酶抑制劑是克拉維酸鉀，迄今為止，它與阿莫西林的組合在市場上仍然暢銷。市場上另外兩個重要的β-內酰胺酶抑制劑是舒巴坦和他唑巴坦。這三個藥物的共同之處是結構中都有高活性的β-內酰胺環，是抑制劑的活性位點。雖然這三個藥物在市場銷售情況火熱，但是其本身的抗菌譜很窄。它們只對A和D類β-內酰胺酶有作用效果，而對C類酶和A類中極為重要的KPC酶則完全無效。

2015年2月，FDA批準了一種新的β-內酰胺酶抑制劑，名叫阿維巴坦(NXL-104)。該藥物的結構中含有一個新型的二氮雜二環，具有比上述三個老一代的β-內酰胺酶抑制劑更廣的抗菌譜。β-內酰胺酶抑制劑的專利中披露了大量的二氮雜二環的新化合物，包括：WO2009133442，WO2009091856，WO2010126820，WO2012086241，WO2013030733，WO2013030735，WO2013149121，WO2013149136，WO2013180197，WO20140191268，WO2014141132，WO2014135931，WO2015063653，WO2015110885，US20140296526。其中，MK-7655和OP-0595這兩個新藥已進入臨床階段。MK-7655已進入III期臨床，OP-0595已進入I期臨床。OP-0595體外活性極好，為羅氏制藥所有。因此，二氮雜二環類抑制劑將會是β-內酰胺酶抑制劑開發的一個新的方向。

發明內容

式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：16.053±0.2°，16.53±0.2°，22.782±0.2°，25.742±0.2°。

式(I)化合物的A晶型，其特征在于其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：16.053±0.2°，16.53±0.2°，18.501±0.2°，21.302±0.2°，21.778±0.2°，22.782±0.2°，25.742±0.2°，27.833±0.2°。

在本發明的一些方案中，上述A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示。

本發明的一些方案中，上述A晶型的XRPD圖譜解析數據如表1所示：

表1

在本發明的一些方案中，上述A晶型，其差示掃描量熱曲線在221.11±3℃處具有放熱峰。