[發明專利]高單位含量口服紫杉烷組合物和方法

在審

• 申請號: 201880076637.5
• 申請日: 2018-10-05
• 公開（公告）號: CN111741744A
• 公開（公告）日: 2020-10-02
• 發明（設計）人: 袁永麗;李銘聰;李嘉豪;陳素碧;劉耀南
• 申請（專利權）人: 慧源香港創新有限公司
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/14;A61K47/38;A61K31/337
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 董志勇

本發明的主題提供了高劑量、高生物利用度的口服紫杉烷組合物和用于生產其方法。口服紫衫烷被制備為無定形固體分散體，并且可以以壓制片劑形式提供。令人驚奇的是，即使在沒有表面活性劑的情況下，根據本主題制備和提供的紫衫烷的口服生物利用度也很高。

本申請要求2017年10月6日提交的美國臨時申請號62/569258的權益。這些和所有其他參考的外部材料通過引用以其整體并入本文。在通過引用并入的參考文獻中術語的定義或用途與本文提供的該術語的定義不一致或相反的情況下，本文提供的該術語的定義被認為是主導的。

技術領域

本發明的領域是用于制造以高生物利用度和高單位含量(strength)提供紫衫烷口服遞送形式的藥物組合物和可規模化方法。

背景技術

以下描述包括可用于理解本發明的信息。而非承認本文提供的任何信息是現有技術或與當前要求保護的發明有關，或任何明確或隱含引用的出版物為現有技術。

背景描述包括可用于理解本發明的信息。而非承認本文提供的任何信息是現有技術或與當前要求保護的發明有關，或明確或隱含引用的任何出版物為現有技術。

紫衫烷是一類重要的細胞毒性劑，其包括紫杉醇(paclitaxel)多西他賽(docetaxel)(或Docecad)、卡巴他賽(cabazitaxel)、拉羅他賽(larotaxel)、奧他賽(ortataxel)、替司他賽(tesetaxel)等。紫杉醇是從太平洋紫杉樹(短葉紅豆杉(Taxusbrevifolia))中分離出的二萜。因為紫杉醇結合微管蛋白，所以紫杉醇具有抑制細胞分裂的能力。因此，紫杉醇已被批準用于治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、頭頸癌和胰腺癌。此外，紫杉醇可以有效治療其他疾病，例如瘧疾和腎臟疾病。然而，紫杉醇在水中的溶解度非常低，這使得制定安全有效的療法變得困難。

在一種提高用于注射劑的紫衫烷的溶解度的已知方法中，紫杉醇制劑包括EL(EL、聚氧35蓖麻油)或80(聚山梨酯80)和乙醇。當以此類制劑施用時，EL(或80)具有獨立毒性并顯示出諸如血管舒張、低血壓、呼吸困難、嗜睡、類過敏性超敏反應、高脂血癥、異常脂蛋白模式、紅細胞聚集和周圍神經病變等副作用。避免這些副作用的一種選擇是口服施用藥物組合物。不幸的是，當口服施用時，這種紫杉醇制劑的生物利用度和吸收率非常低。

多西他賽是紫杉醇的衍生物，其被批準用于治療乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌以及頭頸癌。通常，多西他賽與表面活性劑一起再配制用于腸胃外遞送，并且與紫杉醇一樣，口服施用的多西他賽的生物利用度非常低。

低生物利用度的一個原因可能是紫衫烷被多種藥物轉運蛋白如P-糖蛋白(PGP)從靶細胞中排出。為了解決該問題，已經嘗試將紫衫烷與PGP抑制劑(例如HM30181A、利托那韋和酮康唑)共同施用。參見例如美國專利號6,245,805(授予Broder等人)、美國專利號7,041,640(授予Broder等人)和美國專利號7,115,565(授予Gao等人)。

低生物利用度的另一個原因是紫衫烷在水中的低溶解度。為了提高紫衫烷的溶解度，已經開發了各種技術。例如，美國專利申請公開號2011/0,207,804A1(授予SlotervaartParticipaties BV)描述了填充在膠囊中的固體分散制劑，和中國專利申請號CN103083240A(授予沈陽藥科大學)描述了使用不良溶劑和液體架橋劑以形成乳液，隨后將其用于形成固體微球的分散體。

盡管這些組合物中的許多可以在紫衫烷的過飽和溶解度和生物利用度方面提供一些改善，但是這類制劑沒有提供用于臨床給藥的實用且方便的最終劑型。通常，固體粉末分散體被認為是“中間產品”而不是“成品”，由于其較低的堆積密度，其性質上是非常輕且蓬松的。當填充到膠囊中時，由于口服膠囊的實際尺寸內可容納的粉末的體積的限制，只能獲得每個膠囊非常有限的活性裝載量。例如，美國專利申請公開號2011/0,207,804A1(授予Slotervaart Participaties BV)描述了膠囊中的固體分散制劑，在膠囊中僅提供15mg多西他賽。