[發(fā)明專(zhuān)利]用于治療非酒精性脂肪性肝炎的方法和藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880076561.6
• 申請(qǐng)日: 2018-11-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111386115A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-07-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 大衛(wèi)·克里
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 艾格爾峰生物制藥有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): A61K31/44
• 分類(lèi)號(hào): A61K31/44;A61K31/4412;A61K31/197
• 代理公司: 上海勝康律師事務(wù)所 31263
• 代理人: 樊英如;張靜

在一方面，提供了治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者預(yù)防或延遲非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)向NASH進(jìn)展的方法。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用治療有效量的吡非尼酮。在一些實(shí)施方案中，該方法包括作為組合療法的一部分施用治療有效量的吡非尼酮和烏苯美司。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開(kāi)提供了用于治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及預(yù)防由其引起的向肝纖維化和肝硬化以及肝細(xì)胞癌(HCC)進(jìn)展的方法和組合物，并且因此涉及醫(yī)學(xué)、藥物化學(xué)、藥理學(xué)、化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

脂肪肝(也稱(chēng)為脂肪肝疾病(FLD)或肝脂肪變性)是可逆的病癥，其中通過(guò)脂肪變性過(guò)程將甘油三酯脂肪的大液泡積聚在肝細(xì)胞中(即，細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的異常保留)。盡管有多種原因，但脂肪肝最常見(jiàn)地與過(guò)量飲酒和肥胖有關(guān)。與影響脂肪代謝的其他疾病相關(guān)的FLD被稱(chēng)為“非酒精性”FLD或“NAFLD”。

脂肪改變代表甘油三酯(中性脂肪)的胞質(zhì)內(nèi)積累。在FLD發(fā)作時(shí)，肝細(xì)胞在細(xì)胞核周?chē)尸F(xiàn)小的脂肪空泡(脂質(zhì)體)(微泡脂肪改變)。在FLD的晚期，液泡的尺寸增加并且液泡合并而產(chǎn)生不可逆的脂肪囊腫或病變。具有廣泛炎癥和高度脂肪變性的肝病經(jīng)常向該疾病的更嚴(yán)重形式進(jìn)展。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是NAFLD的極端和進(jìn)行性形式，其與飲酒無(wú)關(guān)，并且還伴有炎癥(肝炎)。NASH伴隨著肝細(xì)胞的氣球樣變性(在本文中也稱(chēng)為“肝細(xì)胞氣球樣變性(hepatocyte ballooning)”)，其是指在此過(guò)程中細(xì)胞尺寸增大(即，氣球樣變性)，它被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的一種形式。氣球樣變性的細(xì)胞典型地是相鄰肝細(xì)胞尺寸的兩到三倍，并且特征在于HE染色的切片上束狀透明細(xì)胞質(zhì)。肝細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致星狀細(xì)胞的活化，該星狀細(xì)胞在肝纖維化中起關(guān)鍵作用。進(jìn)一步的疾病進(jìn)展導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)，這導(dǎo)致肝功能衰竭并最終導(dǎo)致死亡。

對(duì)于患早期NASH的患者，生活方式干預(yù)(如顯著的體重減輕)可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)脂肪變性過(guò)程。然而，對(duì)于晚期NASH患者，目前沒(méi)有可用的療法。例如，關(guān)于用于治療晚期NASH的塞尼韋洛(cenicriviroc)的近期臨床研究未能達(dá)到其在治療一年后改善炎癥和肝損傷的主要終點(diǎn)。鑒于FLD和NASH的嚴(yán)重性以及未滿(mǎn)足的臨床需求，迫切需要有效的療法性治療。

發(fā)明內(nèi)容

在一方面，本公開(kāi)提供了用于治療和預(yù)防FLD和NASH進(jìn)展的方法、材料、和藥物組合物。設(shè)想本文所述的方法和組合物可以減緩或預(yù)防NAFLD患者向NASH進(jìn)展，并且可以用于治療NASH患者，在這些患者中具有減緩、停止或逆轉(zhuǎn)NASH疾病進(jìn)展的有益效果。

在一方面，本公開(kāi)涉及用于遞送吡非尼酮(pirfenidone，5-甲基-1-苯基-2-1-(H)-吡啶酮；也稱(chēng)為5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，或Genentech，Inc.銷(xiāo)售的)以治療FLD和NASH患者以及預(yù)防和/或緩解疾病向纖維化、肝硬化、HCC、和死亡進(jìn)展的藥物組合物和方法。在許多實(shí)施方案中，將這些用于口服給藥的組合物配制成速釋制劑(例如片劑、膠囊或丸劑)，并且以例如藥瓶或泡罩包裝的形式方便地包裝，以供患者或其護(hù)理提供者以治療有效量施用。

在一些實(shí)施方案中，根據(jù)本公開(kāi)，在治療NASH時(shí)，通過(guò)以每日一次(QD施用)、每日兩次(BID施用)、或每日三次(TID施用)的給藥頻率，口服施用范圍從300mg/天至高達(dá)4005mg/天的劑量來(lái)施用吡非尼酮。在一些實(shí)施方案中，每日一次至三次施用從約267mg至約1200mg的劑量在治療大多數(shù)FLD和NASH患者上是有效的。在一些實(shí)施方案中，每天三次施用801mg的推薦劑量。在一實(shí)施方案中，以緩釋制劑的形式每天一次施用2403mg的推薦劑量。