[發明專利]使用新中間體制備恩雜魯胺的方法

在審

• 申請號: 201880076178.0
• 申請日: 2018-11-27
• 公開（公告）號: CN111386257A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 帕瑞瑪爾·哈斯穆克拉爾·德賽;蘇巴拉曼尼安·西塔拉曼;維卡斯·海拉曼·尼卡姆;基蘭·莫漢·坎布爾
• 申請（專利權）人: 阿爾第實業有限公司
• 主分類號: C07D233/86
• 分類號: C07D233/86
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 李雪;陳萬青

本文提供的使用新中間體來制備恩雜魯胺的方法是一種用于制備新[4?氰基?3?(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的方法及其在制備恩雜魯胺中的用途，該方法由于具有更高的產率、雜質減少的更高HPLC純度而具有成本效益。

技術領域

本發明涉及一種新[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯，更具體地，本發明涉及一種用于制備[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的烷基酯的方法及該化合物在制備恩雜魯胺中的用途。

背景技術

睪丸激素和其他男性性激素(統稱為雄激素)可以促進前列腺癌細胞的生長。雄激素通過結合并激活在前列腺癌細胞中表達的雄激素受體而對前列腺癌細胞發揮作用。當癌癥從前列腺和周圍組織擴散到遠處的器官和組織時，其稱為轉移性前列腺癌。轉移性前列腺癌最初對激素敏感，因此對激素療法有反應。然而，實際上，所有激素敏感性轉移性前列腺癌都會發生變化，在激素療法開始后的18至24個月內會轉變為去勢抵抗狀態。這種狀態下的前列腺癌稱為去勢抵抗性前列腺癌。

恩雜魯胺在化學上稱為4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑啉-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，其是一種非甾體雄激素受體拮抗劑，用于治療患有轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者。它還在某些類型的乳腺癌的治療中有效。它可以在結構上表示為式(I)。

恩雜魯胺首先在專利US 7,709,517中公開，在該專利中公開了包括二芳基硫代乙內酰脲在內的各種二芳基乙內酰脲及其合成方法。專利US 7,709,517中公開的用于合成恩雜魯胺的方法在以下方案1中描述。該專利還公開了恩雜魯胺以無色晶體存在，并且其隨后在一件PCT申請WO2015054804中被指定為形式1。

在所述方法中，異硫氰酸酯中間體的制備是需要有害試劑(諸如硫光氣)的重要步驟，該步驟會產生大量有毒的光氣氣體。因此，在更大規模的生產中使用該中間體是困難的并且需要更多勞動和高度小心。此外，所述方法涉及微波照射以用于環化，并且產率還非常低，因此所述方法在商業規模上是不可行的，因為它需要專門的技術。此外，所引用的方法涉及使用丙酮氰醇，已知丙酮氰醇是有毒有害的，不建議用于商業制造。此外，所引用的方法涉及繁瑣的色譜純化，這影響了恩雜魯胺的產率和純度。這也使該方法不適用于大規模制造。

另一個PCT申請WO2016/015423公開了一種使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈與異硫氰酸酯化合物源反應，然后脫保護得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲的方法。

所引用的方法還涉及對4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲進行加熱，產生4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。因此，所引用的方法避免了使用硫光氣。然而，所述方法的實施例公開了在該方法中形成了下述二聚體雜質，其需要通過對4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈進行純化來除去。

所引用的方法不能除去，因為所述雜質甚至在純化后也不能被完全除去，并且在制備恩雜魯胺中進一步積累。

一件專利申請CN 104610111要求保護通過使4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈與1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)和二硫化碳反應得到[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基二硫代甲酸的DABCO鹽來制備4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。通過與雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)(即三光氣)反應，將該鹽進一步分解并轉化為4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈。該方案如下所示。

盡管在所述方法的反應中避免了使用硫光氣，但是它涉及使用三光氣，這在處理過程中也需要額外的預防措施。因此，所述方法的反應需要用于大規模生產中處理三光氣的特殊技術。