[發明專利]使用新中間體制備恩雜魯胺的方法

在審

• 申請號: 201880076178.0
• 申請日: 2018-11-27
• 公開（公告）號: CN111386257A
• 公開（公告）日: 2020-07-07
• 發明（設計）人: 帕瑞瑪爾·哈斯穆克拉爾·德賽;蘇巴拉曼尼安·西塔拉曼;維卡斯·海拉曼·尼卡姆;基蘭·莫漢·坎布爾
• 申請（專利權）人: 阿爾第實業有限公司
• 主分類號: C07D233/86
• 分類號: C07D233/86
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 李雪;陳萬青

1.一種用于制備式(I)的恩雜魯胺的方法，所述方法包括：

在預定溫度下，在預定溶劑中，在預定叔胺堿存在下，使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應，生成式(I)的恩雜魯胺，

在所述式(II)中，R1是(1-4C)烷基；被乙酸乙酯或乙酸芐基酯取代的(1-4C)烷基；芐基；或在鄰位或對位被鹵素、NO₂或CN取代的芐基；

2.根據權利要求1所述的方法，其中，在預定溫度下使所述式(II)的化合物與所述式(III)的化合物反應為60℃至140℃。

3.根據權利要求1和2所述的方法，其中，所述預定溫度優選為90℃至130℃。

4.根據權利要求1、2和3所述的方法，其中，所述預定溫度更優選為110℃。

5.根據權利要求1所述的方法，其中，所述預定叔胺堿選自由二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、三甲胺、吡啶組成的組。

6.根據權利要求1和5所述的方法，其中，所述預定叔胺堿優選為二異丙基乙胺。

7.根據權利要求1所述的方法，其中，所述預定溶劑選自甲苯、二甲苯、環己烷、氯苯、二氯苯。

8.根據權利要求1和7所述的方法，其中，所述預定溶劑優選為甲苯。

9.根據權利要求1所述的方法，其中，所述預定叔胺堿與所述溶劑的比例為0.15至0.25(wt/v)。

10.根據權利要求1所述的方法，其中，所述式(I)的恩雜魯胺具有約93％至97％的HPLC純度，約60％至80％的產率。

11.根據權利要求1所述的方法，其中，制備所述式(II)的化合物的方法包括：

1)在室溫下，在預定溶劑的存在下，在預定脒類堿或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物的存在下，在預定溫度下，使式(A)的化合物與二硫化碳反應，生成式(IIA)的化合物；以及

2)在室溫下，在預定溶劑存在下，使式(IIA)的化合物與預定烷基化劑反應，生成式(II)的化合物，

12.根據權利要求11所述的方法，其中，所述預定脒類堿選自由乙脒、苯甲脒、DBU、DBN和咪唑啉組成的組。

13.根據權利要求11和12所述的方法，其中，所述預定脒類堿優選為1,8DBU。

14.根據權利要求11所述的方法，其中，在步驟1)中使用的所述預定溶劑是選自丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮的酮溶劑。

15.根據權利要求11和14所述的方法，其中，所述酮溶劑優選為丙酮。

16.根據權利要求11所述的方法，其中，所述預定脒類堿或1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)或DABCO衍生物與所述溶劑的比例為1至2。

17.根據權利要求11所述的方法，其中，在步驟1)中形成的式(IIA)的化合物被分離為脒類堿復合物或(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)DABCO鹽作為式(IV)的化合物，

18.根據權利要求11所述的方法，其中，所述預定烷基化劑選自(1-4C)烷基鹵化物、芐基鹵化物、鄰硝基芐基鹵化物、對硝基芐基鹵化物、鄰氰基芐基鹵化物、對氰基芐基鹵化物、氯乙酸乙酯、溴乙酸乙酯、碘乙酸乙酯、氯乙酸芐酯、溴乙酸芐酯和碘乙酸芐酯。