[發明專利]用于低氧成像、映射和治療的標記物、綴合物、組合物和方法

在審

• 申請號: 201880074792.3
• 申請日: 2018-09-19
• 公開（公告）號: CN111356698A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 皮尤什·庫馬爾;哈山·埃爾賽迪;倫納德·歐文·維貝;邁克爾·溫菲爾德
• 申請（專利權）人: 阿爾伯塔大學理事會
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;A61K47/54;A61K49/00;A61K51/04;C07D403/12
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 劉明海;寧濤

本文描述了用于低氧成像、映射和治療的標記物、綴合物、組合物和方法。包含生物還原活化的(BA)臂、接頭臂和映射點擊的化合物，其中BA包含一種或多種取代的或未取代的2/4/5?取代的硝基咪唑、或取代的苯并三嗪?1，4?二氧化物、或取代的1，2，3/1，2，4?三唑、或取代的1，4?苯并醌、或兩個同或雜BA部分的組合，其中接頭臂包含C_1?16烷烴、烯烴、炔烴、脂環族或芳香族接頭，其具有或不具有如在具有上述取代的醚、胺、酯、酸、酰胺、5和6元糖環(包括單糖和二糖)中的雜原子，其中映射點擊包含用于點擊化學的取代或未取代的–N₃?、CN、SCN、取代炔烴中的一種。所述化合物在其分布于細胞或組織中后發生原位點擊反應，以與報告基團相連，所述報告基團可以與用于PET/SPECT的金屬放射活性的或非放射活性的?或放射性的鹵素或用于熒光/光學報告基團的染料不螯合或螯合，從而完成低氧成像。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2017年9月19日提交的美國專利申請U.S.62/560,478的優先權，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本公開總體上涉及用于低氧成像、映射和治療的標記物、綴合物、組合物和方法。

背景技術

實體瘤常表現出快速生長和異常的脈管系統，導致氧(O₂)消耗(低氧)和營養供應不足^1-8。低氧改變細胞代謝，這可以觸發轉錄反應，誘導遺傳改變^9-13，并激活轉化的、自我更新的多能癌癥干細胞(CSC)的形成。低氧促進侵襲、轉移^14,15、腫瘤進展和復發^13,16-18。低氧性實體瘤對放療和(由于藥物遞送受損⁶)化療更具抗性^14,15,19-21。因此，腫瘤低氧對治療干預構成了巨大挑戰，并導致局部控制不佳和整體存活率低下^22,23。

發明內容

在一個方面，提供了式(I)的化合物或其任何前藥、藥學上可接受的鹽、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物、立體異構體、放射性同位素或互變異構體

其中BA包含一種或多種取代或未取代的2/4/5-取代的硝基咪唑，或取代的苯并三嗪-1,4-二氧化物，或取代的1,2,3/1,2,4-三唑，或取代的1,4-苯并醌，或兩個同或雜BA部分的組合，

其中BA可以進一步被大環配體取代，所述大環配體可以連接到報告部分——熒光生物素化染料、或者非放射性或放射性鹵素(例如F、I等)、或配位金屬原子(例如Ga-68、Tc-99m等)，

其中，接頭臂包含C_1-22烷烴、烯烴、炔烴、脂環族或芳香族接頭，其具有或不具有如在具有上述取代的醚、胺、酯、酸、酰胺、5和6元糖(包括單糖和二糖)環中的雜原子。

其中，映射點擊包含用于點擊化學的取代或未取代的–N₃-、CN、SCN、取代炔烴中的一種，其可進一步包含報告部分，

其中可點擊的實體還可包含大環配體，其可以與用于PET/SPECT的金屬放射活性的或非放射活性的或放射性的鹵素或用于熒光/光學報告的染料不螯合或螯合。

在一個方面，描述了式(II)的化合物或其任何前藥、藥學上可接受的鹽、代謝物、多晶型物、溶劑化物、水合物、立體異構體、放射性同位素或互變異構體，

其中，為生物還原活化的部分/核，例如硝基咪唑、苯并三嗪-1,4-二氧化物(例如，替拉扎明)及其類似物、取代的1,2,4-三唑、取代的四氫異喹啉、取代的苯并醌(例如，AQ4N)和生物還原活化的核的其它實施例