[發(fā)明專利]通過降解雙MEK信號傳導(dǎo)的癌癥療法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880074427.2
• 申請日: 2018-11-16
• 公開（公告）號: CN111491927A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 保羅·J·赫根羅德;杰西·白;馬修·布德羅
• 申請（專利權(quán)）人: 伊利諾伊大學(xué)董事會
• 主分類號: C07D295/15
• 分類號: C07D295/15;A61P35/04
• 代理公司: 北京攀騰專利代理事務(wù)所(普通合伙) 11374
• 代理人: 彭蓉

有關(guān)驅(qū)動致癌作用的突變或融合激酶的發(fā)現(xiàn)，以及隨后對這些酶的特異性抑制劑的獲得，已在某些癌癥的治療中發(fā)揮了作用。但是，抗性的形成仍然是臨床上面臨的重大問題，其限制了大多數(shù)此類藥物的長期療效。本文展示了通過藥物誘導(dǎo)的MEK裂解(通過直接前體半胱天冬酶?3激活)結(jié)合靶向激酶抑制作用來克服這種抗性的策略。這種聯(lián)合效應(yīng)在多種腫瘤組織學(xué)(黑色素瘤，肺癌和白血病)和驅(qū)動基因突變(突變BRAF或EGFR，融合激酶EML4?ALK和BCR?ABL)中普遍存在。半胱天冬酶?3介導(dǎo)的MEK激酶降解可導(dǎo)致持續(xù)的通路抑制，并以優(yōu)于與MEK抑制劑組合的方式顯著延遲或消除癌細胞中的抗性。這些數(shù)據(jù)表明,作為防止對靶向抗癌療法抗性的治療策略,藥物介導(dǎo)的MEK激酶裂解的普遍性意義。

相關(guān)申請

本申請根據(jù)U.S.C.§119(e)要求2017年11月17日提交的美國臨時專利申請62/587,707的優(yōu)先權(quán)，而上述在先申請在此通過引用納入本文。

政府資助

本發(fā)明是在美國政府支助下由National Institutes of Health提供的撥款R01-CA120439的資助進行的。美國政府對本發(fā)明享有某些權(quán)利。

背景技術(shù)

激酶的過表達、突變或融合，其影響細胞增殖和存活途徑，驅(qū)動了許多癌癥中的腫瘤發(fā)生。對這些致癌激酶采用抑制劑的特異性靶向已導(dǎo)致很大一部分晚期疾病患者的強烈反應(yīng)。然而，由于對這些藥物的抗藥性的快速發(fā)作，對激酶抑制劑的反應(yīng)通常是短暫的。存在多種抗性機制以重新激活細胞增殖和存活途徑。特別是，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路的重新激活是導(dǎo)致對大量臨床獲準(zhǔn)的抑制劑(包括靶向突變型BRAF，突變型EGFR，EML4-ALK或BCR-ABL激酶的抑制劑)產(chǎn)生抗性的原因。

認識到MAPK途徑的重新激活會減弱激酶抑制劑的臨床療效，且MEK1/2激酶是MAPK途徑的最后關(guān)守激酶，對與MEK1/2抑制劑(例如曲美替尼或考比替尼)的聯(lián)合療法進行了探索，采用幾種激酶抑制劑以延緩抗性。臨床上MEK1/2和突變型BRAF抑制劑的組合可延長轉(zhuǎn)移性BRAF^V600E黑色素瘤(BRAF^V600E melanomas)的無進展生存期和總體生存期。然而對這種雙重療法的抗性總是在治療開始后一年出現(xiàn)，部分原因是MEK1和MEK2激酶的繼發(fā)突變消除了抗癌功效。

因此，對MEK1和MEK2的繼發(fā)突變引起的抗癌功效的喪失，可以通過小分子方法來解決，使MEK1和MEK2激酶降解以使它們不能發(fā)出下游信號，從而使癌癥治療獲得進展。

發(fā)明概述

靶向抗癌療法的臨床作用受到抗藥性快速發(fā)作的限制。在抗藥克隆中，經(jīng)常觀察到通過MEK1/2激酶激活下游信號，因此對MEK1/2的抑制就成了延緩抗藥性的誘人策略。然而，藥物介導(dǎo)的MEK1/2抑制作用只能短暫關(guān)閉下游信號傳導(dǎo)并且只能提供不太大的存活益處。本文顯示，作為一種有前途的抗癌策略，藥物誘導(dǎo)的MEK1和MEK2降解可廣泛增強由多種已批準(zhǔn)的激酶抑制劑介導(dǎo)的細胞死亡，包括針對黑色素瘤，肺癌和白血病。MEK1和MEK2的這種損耗導(dǎo)致對下游信號的持續(xù)抑制，從而顯著延遲或消除癌細胞中抗藥性的發(fā)作。

因此，本文提供了一種組合物，其包含：

(a)化合物PAC-1：

(b)至少一種第二活性劑，其中所述第二活性劑是突變激酶的抑制劑或融合激酶的抑制劑；以及

(c)任選的,藥學(xué)上可接受的稀釋劑，賦形劑，載體或其組合。