[發明專利]通過降解雙MEK信號傳導的癌癥療法

在審

• 申請號: 201880074427.2
• 申請日: 2018-11-16
• 公開（公告）號: CN111491927A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 保羅·J·赫根羅德;杰西·白;馬修·布德羅
• 申請（專利權）人: 伊利諾伊大學董事會
• 主分類號: C07D295/15
• 分類號: C07D295/15;A61P35/04
• 代理公司: 北京攀騰專利代理事務所(普通合伙) 11374
• 代理人: 彭蓉

1.一種組合物，包括：

(a)化合物PAC-1：

(b)至少一種第二活性劑，其中所述第二活性劑是突變激酶的抑制劑或融合激酶的抑制劑；以及

(c)任選的,藥學上可接受的稀釋劑，賦形劑，載體或其組合。

2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是MEK激酶降解的增強劑。

3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是MEK-1和MEK-2激酶的半胱天冬酶-3降解的介體。

4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是MEK-1和MEK-2激酶磷酸化的抑制劑，ERK-1和ERK-2激酶磷酸化的抑制劑或其組合。

5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑是突變EGFR激酶的抑制劑。

6.根據權利要求5所述的組合物，其中所述第二活性劑為奧西替尼，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼或其組合。

7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑是融合激酶的抑制劑，其中所述融合激酶是EML4-ALK或Bcr-Abl。

8.根據權利要求7所述的組合物，其中所述融合激酶是EML4-ALK，并且所述第二活性劑是賽立替尼，克唑替尼，艾樂替尼，布里加替尼或其組合。

9.根據權利要求7所述的組合物，其中所述融合激酶是Bcr-Abl，并且所述第二活性劑是伊馬替尼，達沙替尼，尼洛替尼，波舒替尼，帕納替尼或其組合。

10.根據權利要求1所述的組合物，其中a)所述載體包括水，緩沖劑，糖，纖維素，環糊精，二甲亞砜，聚乙二醇，生育酚，脂質體，膠束或其組合，或b)所述賦形劑包括粘合劑，潤滑劑，吸附劑，媒介物，崩解劑，防腐劑或其組合。

11.根據權利要求1所述的組合物，其中PAC-1的濃度為約0.1μM至約50μM。

12.根據權利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑的濃度為約1nM至約100μM。

13.抑制癌細胞生長或增殖的方法，其包括使所述癌細胞與有效量的權利要求1-12任一項所述的組合物接觸，從而抑制所述癌細胞的生長或增殖。

14.在癌細胞中誘導細胞凋亡的方法，包括使所述癌細胞與有效量的權利要求1-12任一項所述的組合物接觸，從而在所述癌細胞中誘導細胞凋亡。

15.一種治療癌癥的方法，其包括向有需要的患者同時或依次施用治療有效量的化合物PAC-1：

以及有效量的第二活性劑，其中所述第二活性劑是突變激酶的抑制劑或融合激酶的抑制劑；其中所述癌癥由此被治療。

16.根據權利要求15所述的方法，其中所述第二活性劑是突變EGFR激酶的抑制劑，突變c-kit的抑制劑，EML4-ALK融合激酶的抑制劑或Bcr-Abl融合激酶的抑制劑，其中所述突變EGFR激酶任選具有T790M突變。

17.根據權利要求15所述的方法，其中促凋亡Bcl-2蛋白(BIM)被上調。

18.根據權利要求15所述的方法，其中通過降解或消除MEK-1和MEK-2激酶來治療癌癥，從而通過抑制MEK-1和MEK-2，ERK-1和ERK-2或其組合的磷酸化來有效地抑制MAPK信號傳導途徑并誘導癌細胞中的細胞凋亡。