[發(fā)明專利]通過降解雙MEK信號傳導的癌癥療法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201880074427.2 | 申請日： | 2018-11-16 |
| 公開（公告）號： | CN111491927A | 公開（公告）日： | 2020-08-04 |
| 發(fā)明（設計）人： | 保羅·J·赫根羅德;杰西·白;馬修·布德羅 | 申請（專利權）人： | 伊利諾伊大學董事會 |
| 主分類號： | C07D295/15 | 分類號： | C07D295/15;A61P35/04 |
| 代理公司： | 北京攀騰專利代理事務所(普通合伙) 11374 | 代理人： | 彭蓉 |
| 地址： | 美國伊*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 通過 降解 mek 信號 傳導 癌癥 療法 | ||
1.一種組合物，包括：
(a)化合物PAC-1：
(b)至少一種第二活性劑，其中所述第二活性劑是突變激酶的抑制劑或融合激酶的抑制劑；以及
(c)任選的,藥學上可接受的稀釋劑，賦形劑，載體或其組合。
2.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是MEK激酶降解的增強劑。
3.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是MEK-1和MEK-2激酶的半胱天冬酶-3降解的介體。
4.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述組合物是MEK-1和MEK-2激酶磷酸化的抑制劑，ERK-1和ERK-2激酶磷酸化的抑制劑或其組合。
5.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑是突變EGFR激酶的抑制劑。
6.根據(jù)權利要求5所述的組合物，其中所述第二活性劑為奧西替尼，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼或其組合。
7.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑是融合激酶的抑制劑，其中所述融合激酶是EML4-ALK或Bcr-Abl。
8.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其中所述融合激酶是EML4-ALK，并且所述第二活性劑是賽立替尼，克唑替尼，艾樂替尼，布里加替尼或其組合。
9.根據(jù)權利要求7所述的組合物，其中所述融合激酶是Bcr-Abl，并且所述第二活性劑是伊馬替尼，達沙替尼，尼洛替尼，波舒替尼，帕納替尼或其組合。
10.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中a)所述載體包括水，緩沖劑，糖，纖維素，環(huán)糊精，二甲亞砜，聚乙二醇，生育酚，脂質體，膠束或其組合，或b)所述賦形劑包括粘合劑，潤滑劑，吸附劑，媒介物，崩解劑，防腐劑或其組合。
11.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中PAC-1的濃度為約0.1μM至約50μM。
12.根據(jù)權利要求1所述的組合物，其中所述第二活性劑的濃度為約1nM至約100μM。
13.抑制癌細胞生長或增殖的方法，其包括使所述癌細胞與有效量的權利要求1-12任一項所述的組合物接觸，從而抑制所述癌細胞的生長或增殖。
14.在癌細胞中誘導細胞凋亡的方法，包括使所述癌細胞與有效量的權利要求1-12任一項所述的組合物接觸，從而在所述癌細胞中誘導細胞凋亡。
15.一種治療癌癥的方法，其包括向有需要的患者同時或依次施用治療有效量的化合物PAC-1：
以及有效量的第二活性劑，其中所述第二活性劑是突變激酶的抑制劑或融合激酶的抑制劑；其中所述癌癥由此被治療。
16.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中所述第二活性劑是突變EGFR激酶的抑制劑，突變c-kit的抑制劑，EML4-ALK融合激酶的抑制劑或Bcr-Abl融合激酶的抑制劑，其中所述突變EGFR激酶任選具有T790M突變。
17.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中促凋亡Bcl-2蛋白(BIM)被上調。
18.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中通過降解或消除MEK-1和MEK-2激酶來治療癌癥，從而通過抑制MEK-1和MEK-2，ERK-1和ERK-2或其組合的磷酸化來有效地抑制MAPK信號傳導途徑并誘導癌細胞中的細胞凋亡。
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