[發明專利]用于抑制CDK7的化合物

有效

• 申請號: 201880071902.0
• 申請日: 2018-11-09
• 公開（公告）號: CN111344292B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: D·A·科茨;C·蒙特羅;B·K·R·帕特爾;D·M·雷米克;V·亞達夫
• 申請（專利權）人: 伊萊利利公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61K31/519
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 張建;黃革生

本發明提供了新的CDK7抑制劑或其藥學上可接受的鹽及其藥物組合物。

本發明涉及可用于抑制細胞周期蛋白依賴性激酶7(CDK7)的化合物、藥物組合物和用于治療與CDK7活性相關的疾病的方法。

細胞周期蛋白激酶(CDK)是激酶的主要類別，并且在癌細胞增殖和致癌基因轉錄失調中是重要的。CDK7與細胞周期蛋白H和MATI結合形成三聚化細胞周期蛋白活化激酶(CAK)，該激酶通過使牽涉細胞周期控制的其他CDK磷酸化來執行其功能。這些復合物控制細胞周期中兩個后續階段之間的特定過渡。CDK7牽涉細胞周期的短暫控制和轉錄活性。CDK7通過RNA聚合酶II(RNAPII)的Rbp1亞單位的磷酸化牽涉轉錄起始過程。不受控制的細胞增殖和轉錄失調是癌癥的標志。通過同時抑制活性轉錄和細胞周期進程選擇性靶向CDK7可提供優勢。因此，CDK7是治療癌癥的富有希望的靶標，特別是侵襲性和難以治療的癌癥。

在文獻中已經報道了針對CDK7的小分子抑制劑(參見，例如，WO 2015/154022、WO2016/142855、WO 2016/160617、WO 2016/193939和WO 2017/044858)。仍然需要提供可用于治療細胞增殖性疾病例如癌癥的CDK7抑制劑。另外，需要提供與其他CDK相比對CDK7具有選擇性的CDK7抑制劑。

本發明提供了作為CDK7選擇性抑制劑的新型化合物。這樣的新化合物可以解決強效、有效治療癌癥的需求，尤其是具有轉錄失調的癌癥。本發明還可以解決對強效、有效治療尿路上皮癌、子宮癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝膽管癌、胰腺癌、宮頸癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮膚癌和/或神經膠質瘤的需求。

本發明提供了下式的化合物：

或其藥學上可接受的鹽。尤其優選苯磺酸鹽。還優選半乙二磺酸鹽水合物鹽。

本發明還提供了用于治療癌癥的方法，特別是用于治療具有轉錄失調的癌癥的方法。優選地，所述癌為尿路上皮癌、子宮癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝膽管癌、胰腺癌、宮頸癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮膚癌或神經膠質瘤。更優選地，所述癌為結直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。最優選地，所述癌為乳腺癌。

本發明還提供了治療患者的尿路上皮癌、子宮癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝膽管癌、尿路上皮癌、子宮癌、結直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胃癌、肝膽管癌、胰腺癌、宮頸癌、前列腺癌、血癌、肉瘤、皮膚癌或神經膠質瘤的方法，包括測試來自患者的生物樣品中ARID1A、KMT2C、KMT2D和/或RB1基因內的功能突變的至少一種缺失的存在，并且如果樣品測試對ARID1A、KMT2C、KMT2D和/或RB1基因的任一種中的功能突變的至少一種缺失呈陽性，則給患者施用治療有效量的本發明的化合物或鹽，特別是4-[(3-異丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其藥學上可接受的鹽。優選地，所述鹽為苯磺酸鹽或半乙二磺酸鹽水合物鹽。更優選地，所述癌為結直腸癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌或胃癌。最優選地，所述癌為乳腺癌。優選地，所述生物樣品為腫瘤樣品，且通過基因組/DNA測序分析樣品。優選地，該樣品得自給患者首次施用所述化合物或其鹽之前的患者，優選4-[(3-異丙基-5-甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基]哌啶-1-甲酸[(3S)-1-[(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-3-基]酯或其藥學上可接受的鹽。優選地，所述鹽為苯磺酸鹽或半乙二磺酸鹽水合物鹽。優選地，所述基因為ARID1A基因。優選地，所述基因為KMT2C基因。優選地，所述基因為KMT2D基因。優選地，所述基因為RB1基因。