[發(fā)明專利]用于治療纖維化的組合物和方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880070455.7
• 申請(qǐng)日: 2018-10-11
• 公開（公告）號(hào): CN111278441A
• 公開（公告）日: 2020-06-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 亞當(dāng)·埃爾霍非
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 巴斯特生物技術(shù)
• 主分類號(hào): A61K31/496
• 分類號(hào): A61K31/496;A61K47/10;A61K47/26
• 代理公司: 北京德琦知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11018
• 代理人: 潘懷仁;王珍仙

通常，本公開涉及包含磷脂酰膽堿和磷脂酰膽堿衍生物，例如DLPC(1,2?二月桂酰基?sn?甘油基?3?磷酸膽堿)或DPPC的組合物，所述組合物用于治療纖維化，包括肝纖維化和相關(guān)病癥，例如脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，或肺纖維化和與肺纖維化相關(guān)的病癥。

相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用

本申請(qǐng)要求于2017年10月11日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第62/570,847號(hào)的優(yōu)先權(quán)，其通過引用并入本文。

技術(shù)領(lǐng)域

本公開總體上涉及用于治療纖維化，包括肝纖維化和相關(guān)病癥，例如脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化的組合物，所述組合物包含磷脂酰膽堿衍生物，例如DLPC(1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿)或DPPC。

背景技術(shù)

酒精性(AFLD)和非酒精性(NAFLD)的脂肪肝疾病(FLD)均導(dǎo)致脂質(zhì)代謝失調(diào)。驅(qū)動(dòng)FLD的途徑有多種，但疾病進(jìn)展的三個(gè)重要途徑為活性氧(ROS)、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1(SREBP-1)和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)。調(diào)節(jié)這些途徑中的每一個(gè)已顯示在消除FLD中的一些益處。使用維生素E阻斷ROS已在動(dòng)物模型中顯示出積極效果，并且在人類試驗(yàn)中存在一些積極數(shù)據(jù)。目前正在開發(fā)一些阻斷PPARγ來治療非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的候選藥物。

肝受體同系物1(LRH-1)的激動(dòng)劑在體內(nèi)對(duì)SREBP-1進(jìn)行正調(diào)節(jié)。這些包括與磷酸膽堿連接的12碳游離脂肪酸(稱為1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DLPC))和/或與磷酸膽堿連接的16碳游離脂肪酸(稱為1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC))。與細(xì)胞和組織(例如纖維化組織)中的PPARα和LRH-1結(jié)合的較長(zhǎng)鏈磷脂酰膽堿可以由短鏈的DLPC和DPPC種類替代在動(dòng)物模型中，已顯示喂食食物中的DLPC可減緩肝纖維化(美國(guó)專利5,284,835)。DPPC也可結(jié)合PPARα，從而阻斷PPARγ并且還可以防止疾病進(jìn)展。

纖維化是由器官或組織中作為修復(fù)或反應(yīng)性過程的過量纖維性結(jié)締組織的形成或發(fā)展而導(dǎo)致的，并且當(dāng)這一過程不受受損的上皮再生的調(diào)控時(shí)，纖維化可發(fā)生在各種不同的組織中(Tomasek等人.《自然分子細(xì)胞生物學(xué)綜述(Nat Rev Mol Cell Biol)》3，349-363(2002)，Thannickal等人.《醫(yī)學(xué)年度評(píng)論(Annu Rev Med)》55，395-417(2004)，Hinz等人.《美國(guó)病理學(xué)雜志(Am J Pathol)》170，1807-1816(2007)。還參見美國(guó)專利公開20120141461。

發(fā)明內(nèi)容

本公開提供一種遞送磷脂酰膽堿的方法，所述磷脂酰膽堿為諸如1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DLPC)、1,2-二棕櫚酰基-sn-甘油基-3-磷酸膽堿(DPPC)和/或可活化LRH-1和PPARα以調(diào)節(jié)肝臟和其它組織中的纖維化的任何形式的游離脂肪酸組合。可以預(yù)期，作為脂質(zhì)部分的DLPC和/或DPPC可以溶解在促進(jìn)向組織靶向遞送的脂質(zhì)體、膠束或乳劑中。

在各種實(shí)施例中，本公開提供一種用于治療纖維化的方法，其包含以脂質(zhì)體或納米顆粒向有此需要的受試者施用有效量的磷脂酰膽堿(PC)以治療纖維化。

本公開還提供一種包含本文所述的脂質(zhì)體或納米顆粒的組合物，所述脂質(zhì)體或納米顆粒包含有效治療纖維化的量的磷脂酰膽堿。在多種實(shí)施例中，本公開提供一種用于治療纖維化的包含如本文所述的脂質(zhì)體的組合物。

在多種實(shí)施例中，磷脂酰膽堿是多烯磷脂酰膽堿(DPPC)或具有16個(gè)碳的磷脂尾的膽堿頭。在多種實(shí)施例中，磷脂酰膽堿是二亞油酰基-磷脂酰膽堿(DLPC)或膽堿頭和12個(gè)碳的磷脂尾。在多種實(shí)施例中，脂質(zhì)體或納米顆粒包含一種磷脂酰膽堿(例如DPPC和/或DPLC)和/或具有帶有16個(gè)碳或12個(gè)碳的磷脂尾的膽堿頭的磷脂酰膽堿的混合物。