[發(fā)明專利]用于研究藥物和藥物制劑的人工玻璃體液

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880069586.3
• 申請(qǐng)日: 2018-10-23
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111278426B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: U·阿爾滕伯;S·P·帕特爾;G·施瓦奇;P·申德
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 豪夫邁·羅氏有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/08
• 分類號(hào): A61K9/08;A61K31/4166;A61K31/7004;A61K31/17;A61K31/522;A61K31/19;A61K38/06;A61K47/02;A61P27/02;G01N21/31;G01N11/00;G01N33/00;G01N21/82;G01N
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本發(fā)明涉及包含磷酸鹽緩沖液的人工玻璃體液組合物，其中所述磷酸鹽緩沖液的pH值在7.0至7.7，特別是7.1至7.6，更特別是7.2至7.5的范圍內(nèi)。本發(fā)明還涉及一種制備人工玻璃體液組合物的方法、一種分析物質(zhì)性能的方法，一種分析與物質(zhì)接觸后人工玻璃體液組合物變化的方法，以及一種試劑盒。

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及人工玻璃體液組合物、制備人工玻璃體液的方法、用于分析物質(zhì)性能的方法以及試劑盒。

背景技術(shù)

為了治療黃斑變性或視網(wǎng)膜疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病，已證明玻璃體內(nèi)注射藥物是成功的。在玻璃體內(nèi)注射中，將藥物制劑直接注射到玻璃體液(VH)，即，填充例如人眼球的晶狀體和視網(wǎng)膜之間的空間的透明凝膠。到達(dá)視網(wǎng)膜的未改變的藥物的施用劑量比例很高，因此玻璃體內(nèi)注射通常具有高生物利用度。

然而，在模擬真實(shí)的體內(nèi)條件時(shí)，用于研究藥物制劑在VH中的例如穩(wěn)定性的體外試驗(yàn)已證明幾乎沒(méi)有用。VH不在其自然環(huán)境中時(shí)會(huì)迅速降解，并且由于VH中降解產(chǎn)物的積聚，VH的pH值可能會(huì)迅速增加。因此，試驗(yàn)可能無(wú)法代表活著的個(gè)體眼中的實(shí)際情況，尤其是在較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)，例如幾天。在更高級(jí)的試驗(yàn)系統(tǒng)中，可以通過(guò)應(yīng)用緩沖系統(tǒng)來(lái)穩(wěn)定VH的生理pH值。其中，允許降解產(chǎn)物通過(guò)半透膜離開(kāi)VH進(jìn)入緩沖溶液。

在玻璃體內(nèi)(IVT)注射藥物制劑或載藥的長(zhǎng)效遞送(DDS)系統(tǒng)(E.P.Holowka,S.K.Bhatia,Controlled?release?systems,Drug?Delivery:Materials?Design?andClinical?Perspective,第2章,Springer?Science?Business?Media,New?York,2014,ISBN:978-1-4939-1997-0,7-62.)后，治療劑會(huì)保留在VH中，并在生理pH和溫度下暴露顯著更長(zhǎng)的時(shí)間。因此，最重要的是研究這些物質(zhì)在生理?xiàng)l件下在VH中的穩(wěn)定性。天然人類VH的物理和化學(xué)差異性是由疾病狀況和年齡引起的，這可能直接影響穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)。當(dāng)使用動(dòng)物來(lái)源的VH(例如兔子、豬、猴子或其它)時(shí)，存在明顯的種內(nèi)和種間的生物學(xué)差異，例如有關(guān)粘度和/或密度的差異性。

眾所周知，天然VH由各種大大小小的無(wú)機(jī)和有機(jī)分子組成，可以將其大體分類為緩沖系統(tǒng)、小分子量組分(例如鹽和離子)和形成基質(zhì)的聚合物(例如膠原和透明質(zhì)酸)。詳細(xì)來(lái)說(shuō)，天然VH主要由水組成(98-99％)。其余成分(1-2％)主要是膠原、透明質(zhì)酸、蛋白質(zhì)和小分子量組分，例如抗壞血酸、谷胱甘肽、葡萄糖、乳酸鹽、黃嘌呤、次黃嘌呤、肌酐和尿素，如Kleinberg等人(Vitreous?substitutes:a?comprehensive?review,SurvOphthalmol.2011Jul-Aug；56(4):300-23)和Amith?Mulla(Role?of?vitreous?humorbiochemistry?in?forensic?pathology,University?of?Saskatchewan,Thesis,2005)中所述。

需要通過(guò)開(kāi)發(fā)人工玻璃體液(aVH)來(lái)解決上述挑戰(zhàn)，該人工玻璃體液能夠提供對(duì)物理和化學(xué)參數(shù)的更好控制，并提高研究的穩(wěn)固性。這通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求的特征來(lái)實(shí)現(xiàn)。

發(fā)明簡(jiǎn)述

我們?cè)u(píng)估了aVH的新組合物，其包含緩沖系統(tǒng)、小分子量(SMW)組分和大分子量(LMW)組分(例如形成基質(zhì)的聚合物)，然后其可以用作預(yù)測(cè)藥物或藥物制劑穩(wěn)定性以及在IVT遞送后從DDS系統(tǒng)中的藥物釋放性能的體外模型。新aVH被證明是用于穩(wěn)定性和釋放預(yù)測(cè)的最簡(jiǎn)單但非常有效的實(shí)時(shí)體外實(shí)驗(yàn)介質(zhì)。因此，本文所述的新型aVH組合物可以用作研究工具，也可以用作質(zhì)量控制工具。