[發(fā)明專利]用于治療一些肉瘤的IL-8抑制劑

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880069550.5
• 申請(qǐng)日: 2018-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN111343973A
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 瑞安·大衛(wèi)·羅伯茨;勞拉·布蘭多利尼
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 多姆皮制藥公司;全國兒童醫(yī)院研究所
• 主分類號(hào): A61K31/165
• 分類號(hào): A61K31/165;A61K31/19;A61K31/426;A61P35/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防一些肉瘤(優(yōu)選地可用于治療和/或預(yù)防骨肉瘤、尤因肉瘤、橫紋肌肉瘤，或與其相關(guān)的肺轉(zhuǎn)移)的IL?8抑制劑化合物(優(yōu)選雙重CXCR1/CXCR2受體抑制劑)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療一些肉瘤(優(yōu)選骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewingsarcoma)、橫紋肌肉瘤，或與其相關(guān)的肺轉(zhuǎn)移)的IL-8抑制劑。本發(fā)明還涉及包含IL-8抑制劑與IL-6抑制劑或與化學(xué)治療劑的藥物組合物、產(chǎn)品/藥盒(kit)。

背景技術(shù)

骨和軟組織肉瘤是一組罕見的異質(zhì)性形式的癌癥，其總計(jì)占診斷出的所有惡性腫瘤的約1％。肉瘤對(duì)于臨床醫(yī)師是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)槠浜币姸以\斷通常被延遲。

肉瘤存在超過一百種不同的形態(tài)亞型。骨肉瘤的最常見類型是骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤和脊索瘤(chordoma)。軟組織肉瘤從以下發(fā)生：軟組織細(xì)胞，包括平滑肌細(xì)胞(平滑肌肉瘤)、脂肪細(xì)胞(脂肪肉瘤)；纖維結(jié)締組織(纖維肉瘤)；骨骼肌(橫紋肌肉瘤)；滑膜(滑膜肉瘤)；血管(血管肉瘤)；乳腺導(dǎo)管(葉狀腫瘤(phyllode tumor))和神經(jīng)(神經(jīng)鞘瘤(nerve sheath tumor))。

骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是一種侵襲性惡性腫瘤，其起源于間充質(zhì)來源的原始轉(zhuǎn)化細(xì)胞(并且因此是肉瘤)并且表現(xiàn)出成骨細(xì)胞分化并產(chǎn)生惡性類骨質(zhì)(osteoid)。

其是原發(fā)性骨癌最常見的組織學(xué)形式，并且其在青少年(teenager)和年輕人(young adult)中最普遍。

癌癥的徹底根治性切除、手術(shù)切除、整塊(en bloc)切除是骨肉瘤中的治療選擇。盡管約90％的患者能夠進(jìn)行肢-挽救手術(shù)，但是并發(fā)癥(特別是感染、假體松動(dòng)和不愈合(non-union)或局部腫瘤復(fù)發(fā))可導(dǎo)致需要進(jìn)一步手術(shù)或截肢術(shù)。

標(biāo)準(zhǔn)治療是在可能時(shí)進(jìn)行肢-挽救矯形手術(shù)(或在一些情況下為截肢術(shù))和化學(xué)治療的組合。

尤因肉瘤(Ewing sarcoma，ES)是一種高度侵襲性骨腫瘤，其中在青少年群體(adolescent population)中發(fā)病率最高。其具有高轉(zhuǎn)移傾向，這與約25％的不良存活率(dismal survival rate)相關(guān)(Satterfield，L.et al，Int.J.Cancer，141：2062-2075；2017；Beverly A.Teicher et al，Ann Saudi Med.，31(2)：174-182；2011)。

腫瘤的尤因肉瘤家族(Ewing sarcoma family oftumor，ESFT)的成員包含產(chǎn)生致癌轉(zhuǎn)錄因子(最常見的是EWS/FLI1)的腫瘤相關(guān)易位。EWS/FLI1通過調(diào)節(jié)數(shù)百種靶基因的表達(dá)在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮主導(dǎo)作用。在此，EWS/FLI1抑制(其通過RNAi介導(dǎo)的敲低進(jìn)行)對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的影響如下進(jìn)行研究：使用基于質(zhì)譜的磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)以對(duì)磷酸化的整體變化進(jìn)行定量。這種無偏差的方法鑒定了在過程例如細(xì)胞周期和細(xì)胞骨架組構(gòu)的調(diào)節(jié)中富含的數(shù)百種獨(dú)特的磷酸肽(phosphopeptide)。特別地，磷酸酪氨酸譜分析(phosphotyrosineprofiling)揭示在EWS/FLI1敲低之后STAT3磷酸化的較大上調(diào)。然而，單細(xì)胞分析表明這不是EWS/FLI1缺乏的細(xì)胞自主效應(yīng)，而是在其中不發(fā)生敲低的細(xì)胞中發(fā)生的信號(hào)傳導(dǎo)效應(yīng)。來自敲低細(xì)胞的條件培養(yǎng)基(conditioned media)足以在對(duì)照細(xì)胞中誘導(dǎo)STAT3磷酸化，這驗(yàn)證了存在可激活STAT3的可溶性因子。細(xì)胞因子分析和配體/受體抑制實(shí)驗(yàn)確定這種激活部分地通過IL6依賴性機(jī)制發(fā)生。綜上所述，數(shù)據(jù)支持其中EWS/FLI1缺乏導(dǎo)致分泌可溶性因子(例如IL6)的模型，所述可溶性因子在維持EWS/FLI1表達(dá)的旁鄰細(xì)胞(bystander cell)中激活STAT信號(hào)傳導(dǎo)。此外，示出了這些可溶性因子針對(duì)凋亡提供保護(hù)(JenniferL.Anderson et al；Mol Cancer Res；12(12)；2014；Andrej Lissat et al，BMC Cancer，15：552；2015)。