[發明專利]依賴慢病毒疫苗顆粒可減少體內的病毒反彈和病毒儲備

在審

• 申請號: 201880069192.8
• 申請日: 2018-10-23
• 公開（公告）號: CN111263816A
• 公開（公告）日: 2020-06-09
• 發明（設計）人: 吳云濤
• 申請（專利權）人: 吳云濤
• 主分類號: C12N15/86
• 分類號: C12N15/86;C12N15/63;C12Q1/70
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;黃益澍

HIV在解剖保護區(例如大腦)中的持久性阻止了病毒的根除。盡管聯合抗逆轉錄病毒療法(cART)可以通過標準的臨床檢測將病毒復制抑制到無法檢測的水平，但它不能選擇性地消除病毒庫。為了靶向HIV病毒庫，本發明人開發了一種帶有HIV Rev的慢病毒載體，該載體攜帶一系列治療基因，例如白喉毒素，炭疽芽孢桿菌的炭疽溶菌素O，人TRAF6或單純皰疹1病毒胸苷激酶基因(HSV?tk)。本公開提供了用于SIV/獼猴模型中靶向病毒儲庫的Rev依賴性載體。從感染后12周開始，首先用cART處理感染SIV的恒河獼猴6個月以上，然后注射由攜帶HSV?tk的SIV Rev依賴載體組裝的病毒顆粒。顆粒注射后，用更昔洛韋(GCV)對動物進行短暫的短暫治療(兩周)，這會導致殺死表達SIV+，HSV?tk的細胞。GCV治療后終止了cART，并且在cART停止后的4個月內觀察到部分病毒反彈。用另外的Rev依賴性載體顆粒進一步治療動物，并且在不進行任何治療的情況下，在超過一年的時間內將病毒載量降低至無法檢測的水平。這些結果表明，具有或不具有功能基因的Rev依賴性載體具有減少體內病毒庫的潛力，并且可以提供功能治愈HIV/SIV感染的方法。

關于聯邦政府資助的研究的聲明

本發明是在美國政府的支持下完成的，并獲得了美國國立衛生研究院(NationalInstitutes of Health)授予的資助號R01 MH102144。美國政府享有本發明的某些權利。

相關申請的交叉引用

本申請要求2017年10月23日提交的美國臨時申請No.62/575,629的優先權，該申請的內容通過引用整體合并于此。

技術領域

本公開體現了用于治療HIV感染的組合物，制品，方法學等。

背景技術

HIV在解剖保護區(例如外周血，淋巴組織和大腦)中的持久性阻止了病毒的根除。盡管聯合抗逆轉錄病毒療法(cART)可以通過標準的臨床檢測將病毒復制抑制到無法檢測的水平，但它不能選擇性地消除病毒庫。

cART的成功以血漿病毒血癥的急劇減少為特征(1-5)，已使HIV感染從致命疾病轉變為可控制的慢性感染。但是，在存在cART的情況下病毒庫的持久性無法治愈(6-13)。

已經提出主要的病毒庫是血液中的CD4 T細胞和單核細胞/巨噬細胞譜系的細胞(14、15)。兩者都是HIV-1的天然靶標。Eisele和Siliciano將病毒庫定義為“受感染的細胞群體，可以在幾年的時間范圍內以最佳HAART方案在人類患者中持久保持具有復制能力的HIV-1”(15)。長期以來，人們已經認識到血液CD4 T細胞和巨噬細胞均可被HIV感染(15-17)。在高致病性猿猴免疫缺陷病毒/HIV 1型(SHIV)嵌合病毒感染中，CD4 T細胞和巨噬細胞均被確定為主要儲庫。特別是，在CD4+ T細胞耗盡后，巨噬細胞可在獼猴中維持較高的病毒載量(18)。

眾所周知，由于病毒儲庫的持續存在，隨著cART的停止，病毒反彈總是會發生的(6-13)。在過去的10到15年中，HIV研究領域一直廣泛關注血液中的CD4 T細胞作為主要儲藏室和反彈病毒的來源(14、15)。另外，新出現的證據表明組織中的其他細胞類型也可以作為重要的病毒庫。例如，已經證明反彈的血漿病毒不能完全反映靜止的CD4T細胞的病毒遺傳庫(19、20)，表明存在其他提供反彈病毒的儲庫(21-23)。另一方面，已證明即使同時發生cART(21-23)，體內仍可能發生低水平的持續病毒產生，這表明諸如腸道和淋巴結等組織中的細胞可能繼續產生低水平的艾滋病毒。