[發(fā)明專利]來自液體活檢的MSI在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201880067577.0 | 申請日： | 2018-10-18 |
| 公開（公告）號： | CN111225985A | 公開（公告）日： | 2020-06-02 |
| 發(fā)明（設計）人： | 黃旭 | 申請（專利權(quán)）人： | 南托米克斯有限責任公司 |
| 主分類號： | C12Q1/6827 | 分類號： | C12Q1/6827;C12Q1/6886;G16B20/00;G16B30/00 |
| 代理公司： | 北京柏杉松知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙) 11413 | 代理人： | 王春偉;劉繼富 |
| 地址： | 美國加利*** | 國省代碼： | 暫無信息 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 來自 液體 活檢 msi | ||
呈現(xiàn)了無需腫瘤組織而檢測實體瘤中的MSI的方法。在特別優(yōu)選的方法中，使用來自患者的血液樣品從血清中分離ctDNA并且從白細胞中分離核DNA。通常經(jīng)由一個或多個MSI基因座的擴增，然后將如此獲得的DNA用作MSI檢測的源材料。在特別優(yōu)選的方面，無需熒光標記進行對擴增子的尺寸分析。
本申請要求我們于2017年10月19日提交的序列號為62/574,718的共同未決的美國臨時申請專利的優(yōu)先權(quán)，將該專利通過引用并入本文。
技術(shù)領域
本發(fā)明的領域是對涉及癌癥(特別是涉及鑒定在來自血液和其他生物流體的實體瘤細胞中的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI))方面的組學數(shù)據(jù)進行譜分析(profiling)。
背景技術(shù)
背景描述包括可用于理解本發(fā)明的信息。其并不承認本文提供的任何信息是現(xiàn)有技術(shù)或與當前要求保護的發(fā)明相關，也不承認具體地或隱含地引用的任何出版物是現(xiàn)有技術(shù)。
本文中的所有出版物和專利申請都通過引用并入，其程度如同每個單獨的出版物或?qū)＠暾埍痪唧w地且單獨地指明通過引用并入一樣。在并入的參考文獻中的術(shù)語的定義或用法與本文提供的該術(shù)語的定義不一致或矛盾的情況下，本文提供的該術(shù)語的定義適用，而該術(shù)語在該參考文獻中的定義不適用。
微衛(wèi)星通常是短的串聯(lián)重復DNA序列，長度為1-6個堿基對。這些重復分布在整個基因組中，并且由于在每個基因座處的串聯(lián)重復序列的數(shù)量不同從一個個體到另一個個體中的長度通常有所變化。最近，已經(jīng)將微衛(wèi)星標記用于檢測MSI(微衛(wèi)星不穩(wěn)定性)，該MSI是基因組不穩(wěn)定性的形式。MSI的特征在于由于在DNA復制期間重復單元的插入或缺失以及DNA錯配修復系統(tǒng)無法糾正這些錯誤所致的微衛(wèi)星等位基因長度的變化。
通常，MSI分析涉及比較通過從匹配的正常樣品和測試樣品中擴增DNA產(chǎn)生的微衛(wèi)星標記等位基因譜，這些正常樣品和測試樣品可能是錯配修復(MMR)缺陷的。在測試樣品中存在但是在對應的正常樣品中不存在的等位基因指示MSI。通常，選擇在MSI分析中所包括的單核苷酸重復標記以對含有錯配修復缺陷的樣品中的變化具有高敏感性和特異性，并且最優(yōu)選地此類單核苷酸重復標記是準單態(tài)的(即，對于給定的標記，幾乎所有個體(例如，至少90％、更通常地至少95％的個體)對相同的共同等位基因是純合的)。如將容易理解的，準單態(tài)或單態(tài)標記的使用簡化了數(shù)據(jù)解釋，并且存在許多本領域中已知用于鑒定MSI的合適的基因座。例如，合適的基因座描述于US 6150100、US 7662595、US 2003/0113723、US2015/0337388和WO 2017/112738中。
還存在許多在本領域中已知用于從所選擇的基因座檢測MSI的方法，并且最通常包括基于PCR的方法。例如，用于MSI分析的可商購獲得的測試試劑盒是由普洛麥格公司(Promega Corporation)(美國威斯康辛州麥迪遜市伍茲霍洛路2800號，郵編53711-5399(2800 Woods Hollow Road,Madison,WI 53711-5399 USA))提供?？商娲?，如US 2017/0032082中所述，還可以從具體的組學分析中推斷出MSI。
用于MSI分析的大多數(shù)樣品是來自手術(shù)或來自活檢的新鮮樣品，或者是福爾馬林固定的石蠟包埋(FFPE)樣品。然而，從FFPE樣品中獲得足夠高質(zhì)量的DNA可能是有問題的，因為在包埋到石蠟中之前由于組織樣品的延長的固定或不適當固定而使DNA經(jīng)常被降解。如在In Vivo[體內(nèi)]28:349-354(2014)中所述，通過將血液中的總cfDNA量與MSI關聯(lián)，又進行了檢測MSI的其他嘗試，但是在此研究中，在MMR健全型樣品與MMR缺陷型樣品之間未發(fā)現(xiàn)相關性。因此，即使已知確定MSI的多種系統(tǒng)和方法，但是它們中的全部或幾乎全部均遭受一個或多個缺點。最通常地，具有高純度和穩(wěn)定性的樣品只能使用侵襲性程序或手術(shù)獲得，然而FFPE樣品通常遭受純度和/或穩(wěn)定性的缺失。
因此，尤其是在能以簡單且安全的方式獲得生物樣品的情況下，仍然需要分析癌癥中的MSI的改進方法。
發(fā)明內(nèi)容
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