[發明專利]灌注生物反應器及相關使用方法

在審

• 申請號: 201880066815.6
• 申請日: 2018-10-15
• 公開（公告）號: CN111212899A
• 公開（公告）日: 2020-05-29
• 發明（設計）人: 馬修·安吉里尼;艾什莉·威特梅爾;安東尼·德比亞茲
• 申請（專利權）人: 里珍納龍藥品有限公司
• 主分類號: C12M1/00
• 分類號: C12M1/00;C12M1/34
• 代理公司: 上海和躍知識產權代理事務所(普通合伙) 31239
• 代理人: 尹洪波

一種控制生物反應器系統的方法包括：提供生物反應器中的細胞培養物，其中反應器中的條件能讓細胞培養物產生感興趣蛋白(POI)，以拉曼(RAMAN)測量反應器內培養的工藝參數(PPs)，其中該工藝參數選自由營養素濃度、活細胞濃度和蛋白屬性組成之群組，測量含細胞培養物的生物反應器預定重量，使用第一輸出導管以第一特定比率從細胞培養物移出無細胞之用過的培養基，使用第二輸出導管以第二特定比率從細胞培養物移出細胞，及使用輸入導管以第三比率將新鮮培養基或營養素或二者導入細胞培養物中。

【技術領域】

相關申請案之交互參照

本專利申請案是于35 U.S.C.§119之下要求2017年10月16日申請的美國臨時專利申請案號62/572,918U.S之利益，其全文以引用的方式并入本文中。

本公開涉及灌注生物反應器及相關使用方法。

【先前技術】

生物反應器可就制造生物性產物，例如蛋白之目的，用于維持細胞培養。在一饋料批式反應器中，在培養期間將一或多種營養素給料至生物反應中，而生物產物留在生物反應器直到該批次結束。灌注生物反應器應付某些與饋料批式相關的效能挑戰，并在1990年后期開始普及。然而，最新技術的灌注生物反應器遭逢可用的控制策略數目有限、數據空缺和費用高之苦。

例如，當在應付泵漂移和程序變異性時，灌注反應器的控制解決方案試圖校正輸入和輸出給料泵的體積流量。然而，由于任二個特定泵間的固有差別(例如制造差異)和不能達到緊密控制，失敗的生產運作可能導致填料過滿或生物器排空。現有的控制解決方案亦缺乏測量其他參數，例如氨、葡萄糖和蛋白屬性之能力。本公開之實施例解決一或多個現有灌注生物反應器之限制和缺點。

【發明內容】

本公開之實施例，除了其他事項外，是關于一種控制生物反應器和生物反應器系統之方法，其可用于控制蛋白生產之細胞培養程序。文中所揭示的各實施例可包括一或多個與任何其他實施例有關之文中所述的特點。

本公開是關于一種控制生物反應器系統之方法，其包括提供一生物反應器中的細胞培養物；藉由拉曼探針(RAMAN probe)測量細胞反應器內之細胞培養物的一或多項工藝參數；使用第一輸出導管以第一特定比率從細胞培養物移出無細胞之用過的培養基；使用第二輸出導管以第二特定比率從細胞培養物移出細胞；使用輸入導管以第三比率將新鮮培養基或營養素或二者導入細胞培養物中；及以拉曼探針測量為基準，改變一或多項第一特定比率、第二特定比率或第三特定比率。

本公開一實施例是關于一種控制生物反應器系統之方法，其包括：提供一生物反應器中的細胞培養物，其中生物反應器中的條件能讓細胞培養物產生感興趣蛋白(POI)，以拉曼測量生物反應器內細胞培養物的工藝參數(PP)，其中該工藝參數是由營養素濃度、活細胞濃度和蛋白屬性組成之群中選出，測量含細胞培養內容物的生物反應器重量，使用第一輸出導管以第一特定比率從細胞培養物移出無細胞之用過的培養基，使用第二輸出導管以第二特定比率從細胞培養物移出細胞，及使用輸入導管以第三比率將新鮮培養基或營養素或二者導入細胞培養物中，且其中該輸入和輸出導管以拉曼探針測量值及生物反應器的重量測量值為基準加以調整用以維持(i)一或多項工藝參數在預定的范圍內，(ii)含細胞培養物之生物反應器重量在預定的范圍內，及(iii)輸入導管的第三特定比率以及各輸出導管的第一和第二特定比率在各自的預定范圍內。