[發(fā)明專利]一種吡啶酮化合物的晶型、鹽型及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880066799.0
• 申請(qǐng)日: 2018-10-12
• 公開（公告）號(hào): CN111278820B
• 公開（公告）日: 2022-11-08
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張蕾;陳斌;趙陽光;黎健;陳曙輝
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州嘉越醫(yī)藥科技有限公司;石家莊智康弘仁新藥開發(fā)有限公司;南京明德新藥研發(fā)有限公司
• 主分類號(hào): C07D409/14
• 分類號(hào): C07D409/14;A61K31/4436;A61P11/00
• 代理公司: 上海弼興律師事務(wù)所 31283
• 代理人: 薛琦;王衛(wèi)彬

化合物1的晶型及其制備方法，還包括所述晶型在制備治療與纖維化相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

相關(guān)申請(qǐng)的引用

本申請(qǐng)主張如下優(yōu)先權(quán)：

CN201710953047.3，申請(qǐng)日2017-10-13；

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化合物1的晶型及其制備方法，還包括所述晶型在制備治療與纖維化相關(guān)相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

特發(fā)性肺纖維化Idiopathic Pulmonary Fibrosis(IPF)是典型的慢性，漸進(jìn)并致命的纖維化間質(zhì)性肺炎，其特征在于漸進(jìn)呼吸困難和肺功能逐漸下降，很快會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。2008年全世界至少有500萬人患病，2010年僅美國就有13-50萬人患病，每年新增病例約48,000例，每年約4萬人死于IPF。IPF的發(fā)病率估計(jì)為4.6-7.4/100,000，每年有3-3.5萬新病例被確診。吸煙的人發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于不吸煙的人，在煙齡為(20-40年)人群中IPF發(fā)病率可達(dá)到將近2.3％。男性發(fā)病率高于女性，IPF的5年個(gè)體存活率約為20％，死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于許多癌癥，被譽(yù)為不是癌癥的癌癥。潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素包括職業(yè)暴露和環(huán)境污染，如金屬，動(dòng)物，木屑，吸煙和霧霾。

IPF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為涉及促炎和促致纖維化途徑之間的互動(dòng)，然而確切的機(jī)制還是一個(gè)未知數(shù)。2014年羅氏的吡非尼酮(pirfenidone)和勃林格殷格翰的nintedanib在美國首次批準(zhǔn)，吡非尼酮的年銷售高峰估計(jì)在2019年可達(dá)20億美元。目前IPF預(yù)后診斷差，治療方案稀缺，這兩個(gè)新藥的上市給了IPF疾病進(jìn)展一定的信心，而且這兩個(gè)藥很可能可用于治療其他纖維化疾病。但是目前廣大患者還有未滿足的醫(yī)療需求，所以研發(fā)更好的IPF新藥日益受到重視。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了化合物1的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：7.87±0.2°、15.69±0.2°、16.58±0.2°。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其X射線粉末衍射圖譜在下列2θ角處具有特征衍射峰：7.87±0.2°、15.69±0.2°、16.58±0.2°，18.34±0.2°，19.39±0.2°，24.97±0.2°，27.19±0.2°，31.57±0.2°。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD圖譜如圖1所示。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其XRPD圖譜解析數(shù)據(jù)如表1所示。

表-1 A晶型XRPD圖譜解析數(shù)據(jù)

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其差示掃描量熱曲線在106.63℃±4℃處具有吸熱峰的起始點(diǎn)。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其DSC圖譜如圖2所示。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其熱重分析曲線在110.00℃±3℃時(shí)失重達(dá)0.3391％。

本發(fā)明的一些方案中，上述化合物1的A晶型，其TGA圖譜如圖3所示。

本發(fā)明還提供了化合物1的A晶型的制備方法，包括將任意一種形式的化合物1加入到酯類和烷烴類有機(jī)混合溶劑中打漿制得。

本發(fā)明的一些方案中，上述酯類溶劑選自乙酸乙酯。

本發(fā)明的一些方案中，上述烷烴類溶劑選自石油醚、正庚烷和環(huán)己烷。

本發(fā)明的一些方案中，上述有機(jī)混合溶劑選自乙酸乙酯與正庚烷的混合溶劑。

本發(fā)明的一些方案中，上述乙酸乙酯與正庚烷的體積比選自1∶0.5～1.5。