[發明專利]具有三環部分的Toll樣受體7(TLR7)激動劑、其綴合物及其方法和用途

在審

• 申請號: 201880065819.2
• 申請日: 2018-08-16
• 公開（公告）號: CN111225918A
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: I·S·楊;S·岡沃;S·L·波西;Y·B·波德爾;P·西瓦帕卡薩姆
• 申請（專利權）人: 百時美施貴寶公司
• 主分類號: C07D473/04
• 分類號: C07D473/04;A61K31/522;A61P35/00;A61P31/12
• 代理公司: 北京坤瑞律師事務所 11494
• 代理人: 封新琴

本發明涉及具有式(I)、式(II)或式(III)結構的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁵、X¹、X²和X³如本文中所定義，所述化合物為Toll樣受體7(TLR7)的激動劑，且可用作用以刺激免疫系統的佐劑。一些此類化合物可以綴合物形式使用以靶向遞送至預期作用的器官或組織。

相關申請的交叉引用

本申請根據35U.S.C.§119(e)主張2017年8月16提交的美國臨時申請第62/546,151號的權益；該申請的公開內容以引用的方式并入本文中。

技術領域

本發明涉及Toll樣受體7(“TLR7”)激動劑及其綴合物，以及此類激動劑及其綴合物的制備和使用方法。

背景技術

Toll樣受體(“TLR”)為識別病原體相關分子模式(“PAMP”)的細胞表面受體。TLR通過結合相應PAMP而活化，其用信號發送病原體的可能感染且刺激免疫系統以對抗該感染。人類具有11種TLR，稱為TLR1至TLR11。

通過激動劑活化TLR(主要研究TLR7)可通過刺激免疫反應而對疫苗和免疫療法劑在治療除真正病原體感染外的各種病狀中的作用具有輔助作用。

TLR7識別與單股RNA病毒相關的PAMP。其活化誘導諸如IFNα和IFNβ的I型干擾素分泌(Lund等人2004)。TLR7具有兩個結合位點，一個用于諸如ssRNA40的單股RNA配體(等人2007)且一個用于鳥苷(Zhang等人2016)。

TLR7可結合至類鳥苷合成激動劑且由其活化，此類激動劑諸如基于1H-咪唑并[4,5-c]喹啉骨架的咪喹莫特(imiquimod)、雷西莫特(resiquimod)和嘎德莫特(gardiquimod)。

還已知基于喋啶酮分子骨架的合成TLR7激動劑，實例如已處于2期臨床試驗的威沙立德(vesatolimod)(Desai等人2015)。據報導，威沙立德的效能比相應的嘌呤-8-酮化合物的效能小100倍，如通過IFN-α誘導所測量(Roethle等人2013)。

其他合成TLR7激動劑基于通常根據式(A)的類嘌呤骨架：

其中R、R'和R”為結構變量，其中R”通常含有未經取代或經取代的芳環或雜芳環。

具有類嘌呤的生物活性分子及其用于治療諸如纖維化、炎性病癥、癌癥或致病性感染的病狀的用途的公開案包括：Akinbobuyi等人2015b和2016；Barberis等人2012；Carson等人2014；Ding等人2016、2017a和2017b；Graupe等人2015；Hashimoto等人2009；Holldack等人2012；Isobe等人2009a和2012；Jin等人2017a和2017b；Peterson 2014；Pryde2010；和Seifert 2015。

基團R”可為吡啶基：Bonfanti等人2015a和2015b；Halcomb等人2015；Hirota等人2000；Isobe等人2000、2002、2004、2006、2009a、2011和2012；Kasibhatla等人2007；Koga-Yamakawa等人2013；Musmuca等人2009；Nakamura 2012；Ogita等人2007；和Yu等人2013。

Bonfanti等人2015b公開了TLR7調節劑，其中一個大環跨越嘌呤部分的兩個環：