[發(fā)明專利]外顯子18和/或外顯子21突變型EGFR的選擇性抑制劑

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880064210.3
• 申請(qǐng)日: 2018-08-31
• 公開（公告）號(hào): CN111465397B
• 公開（公告）日: 2023-10-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 阿部直美;羽迫真一
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社
• 主分類號(hào): A61K31/519
• 分類號(hào): A61K31/519;A61P35/00;C12N9/99
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 何偉;曹立莉

本申請(qǐng)涉及治療表達(dá)具有至少一種選自以下突變的EGFR的惡性腫瘤患者的抗腫瘤劑：外顯子18的G719X突變、外顯子18的E709X突變和外顯子21的L861X突變，其中X表示任意氨基酸殘基，所述抗腫瘤劑包含(S)?N?(4?氨基?6?甲基?5?(喹啉?3?基)?8,9?二氫嘧啶并[5,4?b]吲嗪?8?基)丙烯酰胺或其鹽。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及對(duì)抗癌癥的抗腫瘤劑，其包含外顯子18和/或外顯子21突變型表皮生長(zhǎng)因子受體(下文也稱為“EGFR”)。

背景技術(shù)

EGFR為受體型的酪氨酸激酶，通過與為配體的表皮生長(zhǎng)因子(下文也稱為EGF)結(jié)合，在正常組織中發(fā)揮其生理功能，并有助于在上皮組織中的生長(zhǎng)和凋亡抑制(NPL 1)。而且，EGFR基因的體細(xì)胞突變被稱為致癌基因；例如，其中外顯子19中的密碼子746至750被刪除(下文也稱為“外顯子19缺失突變”)的EGFR和其中外顯子21中的密碼子858編碼的亮氨酸突變?yōu)榫彼?下文也稱為“L858R突變”)的EGFR，不斷誘導(dǎo)EGF非依賴性激酶活性，并有助于癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活(NPL 2)。在東亞的30至50％的非小細(xì)胞肺癌中觀察到這些突變。在歐洲和美國(guó)，約有10％的非小細(xì)胞肺癌也觀察到了突變，并且被認(rèn)為是引起癌癥的原因之一(NPL 3)。

因此，積極開展了EGFR抑制劑作為抗腫瘤劑的研究和開發(fā)，并將其引入了各種EGFR突變陽(yáng)性肺癌的治療中(NPL 2和NPL 4)。吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)和阿法替尼(afatinib)已被用作針對(duì)外顯子19缺失突變型和L858R突變型EGFR陽(yáng)性肺癌的治療劑。外顯子19缺失突變和L858R突變占EGFR突變的90％。而且，已知使用這些藥物治療過程中出現(xiàn)了獲得性耐藥，其中50％是由耐藥突變EGFR引起的，其中外顯子20的密碼子790從蘇氨酸變?yōu)榧琢虬彼?下文也稱為“T790M突變”)。為治療具有這種突變的腫瘤，奧西替尼(osimertinib)已被用作治療劑。因此，針對(duì)具有主要EGFR突變的肺癌患者，正在確立使用EGFR抑制劑的治療方法。

另一方面，目前，對(duì)于一些罕見的EGFR突變，如外顯子18的點(diǎn)突變或缺失突變、外顯子21的點(diǎn)突變等，尚未建立使用EGFR抑制劑的治療方法；并且據(jù)報(bào)道，這些突變型EGFR的藥物敏感性根據(jù)突變類型而不同(NPL 4)。例如，具有點(diǎn)突變(其中由外顯子18的密碼子719編碼的甘氨酸被任意氨基酸取代，下文也稱為“G719X突變”)的肺癌或其中由外顯子21的密碼子861編碼的亮氨酸被谷氨酰胺取代(下文也稱為“L861Q突變”)的肺癌對(duì)于吉非替尼、埃羅替尼和阿法替尼的敏感性低于為藥物敏感性突變的外顯子19缺失突變和L858R突變對(duì)所述藥物的敏感性。此外，有報(bào)道稱通過給予治療劑量的阿法替尼、吉非替尼和埃羅替尼的常見副作用為皮膚疾病和消化道疾病。普遍認(rèn)為，這些副作用可歸因于治療劑抑制了正常組織(如皮膚或消化道)中表達(dá)的野生型EGFR的功能(NPL 1)；出于減少副作用的考慮，期望開發(fā)一種與腫瘤組織中表達(dá)的突變型EGFR相比特征在于對(duì)正常組織的野生型EGFR具有較低抑制活性的抑制劑。

因此，開發(fā)對(duì)外顯子18和外顯子21突變型EGFR具有高抑制活性，并且與野生型EGFR相比對(duì)突變型EGFR具有高選擇性的藥物，預(yù)期該藥物以低于引起皮膚或消化道副作用的劑量抑制具有突變型EGFR的肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，從而有助于延長(zhǎng)突變型EGFR陽(yáng)性癌癥患者(針對(duì)該類型癌癥尚未建立治療方法)的壽命或增加其QOL。此外，預(yù)期對(duì)T790M(其為針對(duì)使用EGFR抑制劑的治療的獲得性抗性突變)具有高抑制活性的藥物，其在使用EGFR抑制劑對(duì)抗為新生突變的外顯子18或外顯子21突變型EGFR的治療過程中減少獲得性抗性的表達(dá)頻率，因此有望有助于延長(zhǎng)癌癥患者的壽命。

引用列表

專利文獻(xiàn)

PTL 1：WO2015/175632A1

PTL 2：WO2015/025936A1

非專利文獻(xiàn)