[發(fā)明專利]白蛋白結(jié)合肽綴合物及其方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880064127.6
• 申請日: 2018-08-09
• 公開（公告）號: CN111164104A
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發(fā)明（設(shè)計）人: K·D·莫伊尼漢;R·L·霍爾登;D·J·伊爾文;B·L·佩特盧特
• 申請（專利權(quán)）人: 麻省理工學院
• 主分類號: C07K16/30
• 分類號: C07K16/30;A61K47/68;A61P35/00;A61K39/00;A61K47/64
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 陳文平;徐志明

本發(fā)明提供了一種包含白蛋白結(jié)合肽和負荷物的綴合物、用于將負荷物指引到淋巴系統(tǒng)的組合物以及疫苗。本發(fā)明的方法可以用于提高免疫應答或者治療癌癥或傳染病。

相關(guān)信息段落

本申請要求2017年8月9日提交的美國臨時申請No.62/543,163的優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容全部按引用并入。

政府資助

本發(fā)明是在美國國立衛(wèi)生研究院授予的授權(quán)號R01 EB022433的政府支持下完成的。政府擁有本發(fā)明的某些權(quán)利。

背景技術(shù)

用于誘導T細胞反應的肽疫苗對于用于對抗癌癥和其他疾病具有巨大的潛力，但其功效有限(Hacohen,N.,Fritsch,E.F.,Carter,T.A.,Lander,E.S.Wu,C.J.Gettingpersonal with neoantigen-based therapeutic cancer vaccines.Cancer Immunol Res1,11-15,doi:10.1158/2326-6066.CIR-13-0022(2013)；Melief,C.J.M.van der Burg,S.H.Immunotherapy of established(pre)malignant disease by synthetic longpeptide vaccines.Nat Rev Cancer 8,351-360(2008)。限制當前疫苗活性的一個因素是針對引發(fā)免疫反應的淋巴結(jié)的靶向性差。可以通過將由PEG間隔物分隔的二酰基脂質(zhì)添加到肽抗原中來實現(xiàn)增強的淋巴結(jié)靶向(Liu,H.等，Structure-based programming oflymph-node targeting in molecular vaccines.Nature 507,519-522,doi:10.1038/nature12978(2014))。據(jù)認為其作用機理涉及注射時內(nèi)源性白蛋白的結(jié)合，這使肽抗原“搭乘”至引流淋巴結(jié)，類似于臨床上使用的前哨淋巴結(jié)定位染料的作用機理(Lindner,V.Heinle,H.Binding properties of circulating evans blue in rabbits asdetermined by disc electrophoresis.Atherosclerosis 43,417-422，(1982))。然而，仍然需要用于增強肽疫苗的抗原性的改良組合物。

發(fā)明內(nèi)容

本公開至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：共價連接至免疫調(diào)節(jié)分子(例如，肽抗原或分子佐劑)的白蛋白結(jié)合肽可用于增強免疫調(diào)節(jié)分子的抗原性。本公開還至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：共價連接至免疫調(diào)節(jié)分子(例如，肽抗原或分子佐劑)的白蛋白結(jié)合肽可引發(fā)內(nèi)源性免疫應答。另外，本公開至少部分地基于以下發(fā)現(xiàn)：共價連接至免疫調(diào)節(jié)分子(例如，肽抗原或分子佐劑)的白蛋白結(jié)合肽可用于治療癌癥或傳染病的方法中，或用于提高受試者的免疫應答。

因此，在一個方面中，本公開提供了包含白蛋白結(jié)合肽和免疫調(diào)節(jié)分子的綴合物，其中白蛋白結(jié)合肽在具有或不具有接頭結(jié)構(gòu)域的情況下與免疫調(diào)節(jié)分子可操作地偶聯(lián)。

在另一個方面中，本公開提供了用于將免疫調(diào)節(jié)分子指引至淋巴系統(tǒng)的組合物，其中所述組合物包含含有白蛋白結(jié)合肽和免疫調(diào)節(jié)分子的綴合物，其中白蛋白結(jié)合肽在具有或不具有接頭結(jié)構(gòu)域的情況下與免疫調(diào)節(jié)分子可操作地偶聯(lián)。

在某些實施方式中，白蛋白結(jié)合肽與免疫調(diào)節(jié)分子共價連接。

在某些實施方式中，白蛋白結(jié)合肽通過接頭結(jié)構(gòu)域與免疫調(diào)節(jié)分子可操作地偶聯(lián)。在某些實施方式中，接頭結(jié)構(gòu)域包含Gly-Ser接頭，如(Gly₄Ser)_n接頭。在某些實施方式中，接頭結(jié)構(gòu)域包含聚乙二醇(PEG)接頭，如PEG₂₀₀₀接頭。