[發明專利]環孢菌素類似物及其用途

在審

• 申請號: 201880061440.4
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN111132688A
• 公開（公告）日: 2020-05-08
• 發明（設計）人: 邁克爾·皮爾;曾黎;于勝強
• 申請（專利權）人: 西普拉里斯有限公司
• 主分類號: A61K38/13
• 分類號: A61K38/13;C07K7/64;A61P13/12;A61P29/00;A61P41/00;A61P43/00
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 凌翠;鄭霞

一種用于治療或預防急性或慢性炎性紊亂的化合物，其中所述化合物是式1的化合物或其鹽：其中n是2?5，并且R₁和R₂獨立地選自H或C₁?C₄烷基，其中R₁和R₂可以連接在一起形成C₃?C₅雜烷基環。

發明領域

本發明涉及用于治療或預防疾病或紊亂的環孢菌素類似物。特別地，但不排他地，本發明涉及式1的環孢菌素類似物在治療或預防急性或慢性炎性紊亂中的用途，所述急性或慢性炎性紊亂包括急性腎損傷、慢性或急性胰腺炎和缺血再灌注損傷。

急性炎癥被公認為涉及多種細胞(中性粒細胞、巨噬細胞)和細胞外因子(補體、組胺)的復雜相互作用，這些因子響應PAMP(病原體活化的分子模式)信號和DAMP(損傷活化的分子模式)信號起作用以解決最初的損害。親環蛋白A已經被證明作為趨化因子起作用以促進白細胞遷移而支持炎性應答，并且親環蛋白A的阻斷在急性炎癥的動物模型中被示出是有益的。最近描述了伴隨細胞死亡和組織壞死的嚴重的炎癥形式。現在大量的證據支持線粒體膜處的一個孔，稱為線粒體通透性轉換孔(MPTP)的開放對于這種壞死性炎癥的發生和維持至關重要。這種MPTP開放的關鍵調節因子是親環蛋白D(CypD)，并且CypD抑制劑在預防壞死性炎癥相關的組織損害方面已經示出了良好的活性。MPTP的開放和隨后壞死性細胞死亡的開始是由升高的細胞內鈣水平觸發的，該升高的細胞內鈣水平由多種因素引起，包括氧化應激、缺氧、膽鹽毒素等。值得注意的是，發現CypD的遺傳消融或藥理學抑制對于由于心臟組織的缺血再灌注損傷引起的組織降解具有保護作用，這表明抑制CypD更普遍地是缺血再灌注損傷的可行的藥物靶點。

腎缺血由動脈閉塞、休克和腎移植引起，并且可以導致腎細胞死亡和腎衰竭。與缺血相關的組織損害的另外的來源發生在器官移植過程期間。在取出供體器官后，由于血流損失，組織不可避免地經歷氧氣匱乏(oxygenstarvation)，并且對缺血組織的損害跟隨到流動重新開始時。能夠防止再灌注過程期間的組織損傷的化合物將提高被移植的器官的存活力。待用作組織保護劑的化合物的優選特征譜將包括有效抑制CypD，阻止缺血性應激后MPTP的開放，以及足夠的溶解度，這樣的溶解度使其以足以保護組織的高濃度被添加至器官運輸期間通常使用的保存溶液中。

在使用親環蛋白D敲除小鼠以及親環蛋白抑制劑的藥理學策略進行的研究中，已經明確證明線粒體通透性轉換孔(MPTP)(線粒體內膜中的非特異性通道)的開放是多種形式的急性胰腺炎的基礎，并且驗證了MPTP為該疾病的藥物靶點(Mukherjee R,等人Gut2016；65:1333–1346)。體外研究已經證明，胰腺腺泡細胞的損傷是引發急性胰腺炎相關的壞死性組織變性的關鍵事件。具體地，用毒性損傷物質諸如膽鹽、酒精或激素受體過度刺激劑(急性胰腺炎發作的關鍵觸發因子)處理分離的腺泡細胞導致了取決于線粒體通透性轉換孔的活化的壞死性細胞死亡。從其中親環蛋白D基因被缺失的小鼠中分離的胰腺腺泡細胞顯示出對這些毒性挑戰具有抗性。將這些發現轉化到動物模型顯示出，親環蛋白D敲除動物被保護免受這些胰腺毒素的影響。使用親環蛋白D抑制劑的研究進一步支持將靶向親環蛋白D作為可能治療急性胰腺炎的途徑。

發明背景

環孢菌素A是一種以其免疫抑制特性而被眾所周知的化合物，但也已經描述了其他生物學特性。環孢菌素A具有以下化學結構：

還已經制備了環孢菌素A的生物活性衍生物。例如，US 6,583,265、EP 0 484 281和EP 0 194 972描述了具有多種特性的環孢菌素衍生物，所述多種特性包括免疫抑制特性、抗寄生蟲特性和抗病毒特性。

US 6,583,265描述了在環孢菌素大環的3位進行了修飾的環孢菌素衍生物。特別地，US 6,583,265公開了化合物1：