[發明專利]吡啶并嘧啶類化合物的鹽型和晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201880061016.X
• 申請日: 2018-11-07
• 公開（公告）號: CN111148747B
• 公開（公告）日: 2023-04-04
• 發明（設計）人: 沈競康;孟韜;于霆;馬蘭萍;王昕;陳驎;張永良;唐偉;楊文謙
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;山東羅欣藥業集團股份有限公司
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;C07D471/04;C07D487/04;A61K31/5377;A61K31/5386;A61P35/00
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 馬思敏;徐迅

提供一種吡啶并嘧啶類化合物的鹽型和晶型及其制備方法，具體公開了式(I)的化合物的游離堿、硫酸鹽、其晶型及其制備方法，還包括這些鹽型和晶型在制備用于治療由PI3K?Akt?mTOR信號通路功能失調而導致的疾病或病癥的藥物中的應用。

技術領域

本發明涉及吡啶并嘧啶類化合物的鹽型和晶型及其制備方法，具體公開了式(I)的化合物的游離堿、硫酸鹽、其晶型及其制備方法，還包括這些鹽型和晶型在制備用于治療由PI3K-Akt-mTOR信號通路功能失調而導致的疾病或病癥的藥物中的應用。

背景技術

近年來的研究發現，PI3K-Akt-mTOR信號通路在腫瘤細胞生長、增殖、侵襲和轉移中起關鍵作用，阻斷細胞內的PI3K-Akt-mTOR信號通路能夠抑制腫瘤細胞增殖甚至促進腫瘤細胞凋亡。在多種人類腫瘤中，PI3K-Akt-mTOR信號通路中多個關鍵節點蛋白因編碼基因存在突變或擴增而過度激活，如上游受體型酪氨酸激酶的突變和擴增，編碼p110α催化亞基的PIK3CA基因在多種腫瘤中存在突變和擴增，Akt和PDK1的過度活化以及負調控因子PTEN普遍缺失。

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是Akt重要的底物之一，屬于磷脂酰肌醇-3-激酶相關激酶(PIKK)家族的一個非經典絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR信號通路是調控細胞生長與增殖的一個關鍵通路，該通路將從營養分子、能量狀態以及生長因子傳來的信號整合在一起，能夠調控大量生命過程。mTOR信號通路的異常激活是多種腫瘤發生和發展的共性，因而已成為抗腫瘤抑制劑研發的熱點。

然而，研究發現mTOR至少存在兩種功能性復合物，mTORC1和mTORC2，它們介導既關聯又獨立的生物信號功能。臨床上使用的雷帕霉素類藥物(包括雷帕霉素及其類似物)通過變構結合到mTORC1催化位點附近的FKBP12蛋白結合位點(FKBP12-rapamycin?bindingdomain，FRB)，發揮部分抑制mTOR蛋白的作用。這些化合物不能直接抑制mTORC2，也不能完全阻滯mTORC1介導的所有信號。盡管雷帕霉素類藥物已在某些瘤譜中顯示出一定的臨床療效，但這類藥物的作用方式并不能完全發揮mTOR靶向抗腫瘤藥物的潛力。特別是，在一些主要的實體瘤中，mTORC2介導的AKT的過磷酸(活化)對于腫瘤的維持和生長至關重要，但mTORC2不能被雷帕霉素類藥物抑制。

開發ATP競爭性及特異性mTOR小分子抑制劑為多種癌癥治療提供了可能。與雷帕霉素類似物相比，近期報道的一些ATP競爭性抑制劑對腫瘤細胞生長和存活、蛋白質合成、生物能量代謝等已經顯示出更強的抑制作用。在動物實驗中，該類藥物對MDA361乳腺癌、U87MG膠質瘤、A549和H1975肺癌、A498和786-O腎癌有很強的單藥抗腫瘤活性。

綜上所述，鑒于多種瘤譜中都涉及到mTOR信號通路，開發更有效的mTOR抑制劑為新型廣譜抗腫瘤藥物提供了新的思路和策略。目前已有數個mTOR抑制劑進入臨床研究階段，這預示ATP競爭性mTOR抑制劑有可能成為新一代的抗腫瘤藥物進入臨床使用。

本發明的發明人己確定mTOR抑制劑是ATP競爭性抑制劑，因而其作用機制是非雷帕霉素樣的化合物。另外，本發明的發明人在原有已報道的化合物的基礎上，通過合理設計，綜合考慮化合物的水溶性、代謝穩定性等因素，得到了一類新型吡啶并嘧啶或嘧啶并嘧啶類化合物。該類化合物在酶、細胞水平上均能顯示較好的mTOR抑制活性。經過進一步的優化和篩選后，有望研發成為制備簡便、活性更高的抗腫瘤藥物。

發明內容

在本發明的第一方面中，本發明提供了一種式(I)的化合物的晶型I，其X射線粉末衍射圖譜(優選地，使用Cu-kα測量)在以下2θ角處具有特征衍射峰：7.600±0.2°，9.374±0.2°，13.838±0.2°，14.179±0.2°，15.218±0.2°，17.659±0.2°，21.018±0.2°，21.700±0.2°。