[發(fā)明專利]用于調(diào)節(jié)自噬的方法和藥物組合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880060882.7
• 申請(qǐng)日: 2018-09-19
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111655340A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: G·克洛伊梅;J·M·布拉沃-桑
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 國(guó)家醫(yī)療保健研究所;巴黎公共救濟(jì)院;索邦大學(xué);巴黎大學(xué)
• 主分類號(hào): A61P35/00
• 分類號(hào): A61P35/00;A61P25/28;A61P9/00;A61P37/00;A61P29/00;A61K38/17
• 代理公司: 北京市金杜律師事務(wù)所 11256
• 代理人: 孟凡宏;謝燕軍

自噬典型地通過(guò)饑餓激活，從而允許細(xì)胞和生物體動(dòng)員其能量?jī)?chǔ)備。已知自噬的藥理調(diào)節(jié)代表治療潛力。本文中，發(fā)明人報(bào)道了以非常規(guī)的自噬依賴性方式從細(xì)胞釋放的蛋白質(zhì)，即地西泮結(jié)合抑制劑(DBI)，調(diào)節(jié)自噬。特別地，發(fā)明人證實(shí)DBI抑制自噬，并且向小鼠提供重組DBI增強(qiáng)糖酵解，增強(qiáng)脂肪生成，并且抑制脂肪酸氧化。發(fā)明人表明，單克隆抗體對(duì)DBI的中和作用和引發(fā)自身抗體的免疫原性DBI衍生物的主動(dòng)免疫誘導(dǎo)自噬，并導(dǎo)致代謝變化，從而增加饑餓誘導(dǎo)的體重減輕，減少再進(jìn)食時(shí)的食物攝入，并降低響應(yīng)于高熱量飲食的體重增加。因此，本發(fā)明涉及基于對(duì)DBI的活性或表達(dá)的調(diào)節(jié)來(lái)調(diào)節(jié)自噬的方法和藥物組合物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)自噬的方法和藥物組合物。

背景技術(shù)

自噬(“自食”)構(gòu)成細(xì)胞生物學(xué)中最引人注目的(盡管被精細(xì)地調(diào)節(jié))的現(xiàn)象之一，并且通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)的更新并允許細(xì)胞適應(yīng)不斷變化且有壓力的條件(包括營(yíng)養(yǎng)缺乏)，在維持細(xì)胞和生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用(1、2)。幾種無(wú)前導(dǎo)蛋白的細(xì)胞分泌(其只能通過(guò)繞過(guò)高爾基體的非常規(guī)途徑釋放)與自噬密切相關(guān)(3-7)。此蛋白的一種是被稱為地西泮結(jié)合蛋白(DBI)或酰基輔酶A(CoA)結(jié)合蛋白(ACBP)的系統(tǒng)發(fā)育古老因子(3，4)。人或小鼠DBI是87個(gè)氨基酸(10kDa)的小蛋白，其具有兩種完全不同的功能，即作為細(xì)胞內(nèi)的ACBP(其中其結(jié)合長(zhǎng)鏈酰基CoA分子)和作為細(xì)胞外的DBI(其中完整的蛋白質(zhì)或其裂解產(chǎn)物，triacontatetraneuropeptide[TTN，殘基17-50]和十八神經(jīng)肽[ODN，殘基33-50]，可以與A型γ-氨基丁酸受體(GABA_AR)的苯并二氮卓結(jié)合位點(diǎn)相互作用并調(diào)節(jié)其作為GTP蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)的活性)(8-10)。DBI及其蛋白水解片段還結(jié)合外周型苯并二氮卓受體(PBR)(11-13)以及未鑒定的GPCR(ODN-GPCR)(14-17)。但是，從未研究過(guò)DBI分泌在自噬反饋調(diào)節(jié)中的作用。

發(fā)明簡(jiǎn)述

本發(fā)明涉及用于調(diào)節(jié)自噬的方法和藥物組合物。特別地，本發(fā)明由權(quán)利要求書限定。

發(fā)明詳述

自噬典型地通過(guò)饑餓來(lái)激活，允許細(xì)胞和生物體動(dòng)員其能量?jī)?chǔ)備。在這里，發(fā)明人報(bào)道了以非常規(guī)的自噬依賴性方式，即地西泮結(jié)合抑制劑(DBI)(也稱為酰基輔酶A結(jié)合蛋白(ACBP))從細(xì)胞釋放的蛋白質(zhì)在三個(gè)水平上調(diào)節(jié)自噬。首先，自噬引起DBI分泌，從而從細(xì)胞中耗盡這種促自噬因子(自分泌調(diào)節(jié))。其次，自噬導(dǎo)致細(xì)胞外空間中DBI的積累，允許DBI作用于其他細(xì)胞以抑制自噬(旁分泌調(diào)節(jié))。第三，循環(huán)DBI刺激進(jìn)食行為，從而消除了自噬誘導(dǎo)(內(nèi)分泌調(diào)節(jié))的主要原因。在人類中，肥胖者的血漿DBI水平升高。向小鼠額外提供重組DBI增強(qiáng)糖酵解作用、增強(qiáng)脂肪生成并抑制脂肪酸氧化。發(fā)明人還設(shè)計(jì)了三種中和DBI的策略，即通過(guò)誘導(dǎo)性全身敲除、被動(dòng)免疫和通過(guò)免疫原性DBI衍生物引發(fā)自身抗體的主動(dòng)免疫。這些策略有利于增加饑餓引起的體重減輕并減少再進(jìn)食后的食物攝入的代謝變化。

一般定義：

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“受試者”、“個(gè)體”或“患者”可互換使用，并且是指需要進(jìn)行診斷、處理或治療的任何受試者，特別是人。其他受試者可包括牛、狗、貓、豚鼠、兔、大鼠、小鼠、馬等。在一些優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述受試者是人。