[發(fā)明專利]含有死亡受體抑制劑作為活性成分的預(yù)防或治療由趨化因子CX3CL1的過表達(dá)引起的疾病的組合物

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201880060305.8
• 申請(qǐng)日: 2018-08-14
• 公開（公告）號(hào): CN111246856A
• 公開（公告）日: 2020-06-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄭斗賢;李裕真;鄭東辰;姜旼廷;金東賢
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 首爾大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)
• 主分類號(hào): A61K31/713
• 分類號(hào): A61K31/713;A61K48/00;A61K39/395;G01N33/50;G01N33/68
• 代理公司: 北京三友知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11127
• 代理人: 肖軼;龐東成

本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療由趨化因子CX₃CL1(分形趨化因子)的過表達(dá)引起的疾病的組合物，其包含死亡受體5(DR5)抑制劑作為活性成分；涉及一種用于預(yù)防或治療由趨化因子CX₃CL1的過表達(dá)引起的疾病的方法，其包括對(duì)需要預(yù)防或治療由趨化因子CX₃CL1的過表達(dá)引起的疾病的患者施用治療有效量的DR5表達(dá)或活性抑制劑；并且涉及DR5表達(dá)或活性抑制劑用于預(yù)防或治療由趨化因子CX₃CL1的過表達(dá)引起的疾病的應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種用于預(yù)防或治療由趨化因子CX₃CL1(分形趨化因子)的過表達(dá)引起的疾病的組合物，其包含死亡受體5(DR5)抑制劑作為活性成分，并且其通過使用控制DR5表達(dá)或活性的試劑(例如使用抑制劑)來抑制FasL與細(xì)胞表面上的DR5結(jié)合，從而能夠降低趨化因子CX₃CL1的表達(dá)，由此其能夠有效地預(yù)防和治療由趨化因子CX₃CL1的過表達(dá)引起的疾病。

背景技術(shù)

近來，作為癌癥治療劑開發(fā)的目標(biāo)物質(zhì)，僅選擇性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡而不影響正常細(xì)胞的通過TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL或Apo2L)的凋亡途徑及其受體之一DR5(死亡受體5)系統(tǒng)被認(rèn)為具有重要性(Ashkenazi等，Nat Rev Cancer 2:420,2002)。目前，作為靶向DR5的癌細(xì)胞治療劑，已經(jīng)開發(fā)了重組TRAIL和凋亡受體特異性抗體。

但是，TRAIL具有對(duì)DR5的特異性低的問題，因?yàn)槠渑c遞送凋亡信號(hào)的DR4(死亡受體4，TRAIL受體1)和DR5(死亡受體5，TRAIL受體2)以及不能遞送凋亡信號(hào)的DcR1(誘餌受體1，TRAIL受體3)和DcR2(誘餌受體1，TRAIL受體4)結(jié)合。另外，重組TRAIL較不穩(wěn)定并且具有在諸如星形膠質(zhì)細(xì)胞、肝細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等正常細(xì)胞中引起凋亡的副作用(Jo等，Nature Medicine 6,564-567,2000)。

因此，近年來，已經(jīng)積極研究了誘導(dǎo)癌細(xì)胞選擇性凋亡的抗DR5至抗DR4抗體的開發(fā)。

然而，直到現(xiàn)在，研究仍集中在通過DR5系統(tǒng)使用細(xì)胞凋亡途徑的癌細(xì)胞治療劑的開發(fā)上，并且對(duì)于誘導(dǎo)DR5炎癥的機(jī)理和使用其的炎癥治療劑的開發(fā)的具體研究，還沒有特定研究。

Fas配體(FasL、CD95L、CD178、Apo-1)是II型膜蛋白之一，屬于具有TNF、CD40L、4-1BBL等的腫瘤壞死因子(TNF)系統(tǒng)，并且主要在免疫豁免位點(diǎn)(例如活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和眼球等)中表達(dá)。Fas配體(下文中稱為FasL)具有同源三聚體結(jié)構(gòu)，并且已知與作為其受體的Fas受體(Fas；FasR；CD95；UniProt P25445)一起通過三聚作用殺死靶細(xì)胞。

FasL可分為膜FasL和可溶性FasL(sFasL)。由于凋亡是通過細(xì)胞間接觸引起的，因此膜FasL起通過與Fas形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物(DISC)來殺死細(xì)胞的作用。sFasL是被絲氨酸基質(zhì)金屬蛋白酶3或7(MMP-3或MMP-7)切割的FasL膜的裂解物，并且已知其抑制靶細(xì)胞的凋亡，與膜FasL的功能相反，或者充當(dāng)趨化物，這取決于細(xì)胞微環(huán)境。

關(guān)于FasL在炎性疾病、特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)中的特定作用的報(bào)道很少。據(jù)目前所知，對(duì)Rap患者和骨關(guān)節(jié)炎患者中sFasL的量的比較結(jié)果是RA患者中sFasL的量增加，這是顯示通過減少滑膜成纖維細(xì)胞分泌的VEGF而起抑制血管生成的作用的唯一報(bào)道。減少滑膜成纖維細(xì)胞分泌的VEGF。另一方面，關(guān)于膜FasL，有報(bào)道稱，在CIA(膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎)模型中，通過Fas-FasL的細(xì)胞凋亡在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期會(huì)抑制自反應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生，從而在減輕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中起作用。