[發明專利]NAFLD和HCC的治療中的PKLR抑制

在審

• 申請號: 201880060114.1
• 申請日: 2018-08-14
• 公開（公告）號: CN111093677A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 阿迪爾·馬爾蒂諾格魯;揚·博倫;馬蒂亞斯·烏倫
• 申請（專利權）人: 斯堪的奇療法有限公司
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61K9/00;A61K9/127;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 王暉;劉書芝

提供了用于治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝細胞癌(HCC)的方法的用途的藥劑，其中該藥劑包括多核苷酸并且能夠沉默或敲除PKLR基因。

技術領域

本發明涉及非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和肝細胞癌(HCC)的治療。

背景技術

非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的特點在于肝臟中多余脂肪的積累，并且與肥胖癥、胰島素抵抗(IR)和2型糖尿病(T2D)相關。NAFLD包括從簡單脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的一系列疾病，并且在肝硬化和肝細胞癌(HCC)的進展中起著重要作用，肝細胞癌是全球死亡率最高的癌癥之一(Kew，2010)。盡管在發達國家NAFLD是慢性肝病的最常見原因，并且隨著肥胖癥流行的增加，其在全世界范圍的流行率繼續增加，但尚無批準的用于NAFLD的藥物治療方法。預計到2030年，在美國NAFLD將成為導致肝移植的最常見適應癥(Shaker et al,2014)。在過去的幾十年中，在與NAFLD的流行的同時，美國的HCC發病率也顯著增加(Petrick et al,2016)。因此，迫切需要開發用于預防和治療這些慢性肝病的新策略。

生物網絡可以用于發現復雜的系統級特性。結合實驗生物學和計算生物學的系統生物學破譯了生物系統的復雜性，其可用于開發針對NAFLD、HCC和其他復雜疾病的有效治療策略(Mardinoglu et al,2017b；MardinogluNielsen,2015；Nielsen,2017；Yizhak etal,2015)。迄今為止，通過使用基因組規模的代謝模型(GEM)(系統生物學中的一種流行工具)已經揭示了NAFLD(et al,2016；Mardinoglu et al,2014a；Mardinogluet al,2017a)和HCC((Agren et al,2012；Agren et al,2014；et al,2015；Elsemman et al,2016)中發生改變的幾種代謝過程。GEM是根據詳細的生化信息重建的，并且已被廣泛用于確定與代謝有關的疾病(包括NAFLD、HCC和2型糖尿病)的潛在分子機制(et al,2015；Bordbar et al,2014；Mardinoglu et al,2013b；MardinogluNielsen,2012；MardinogluNielsen,2015；MardinogluNielsen,2016；Mardinoglu etal,2015；O'Brien et al,2015；Shoaie et al,2015；Uhlen et al,2016；Yizhak et al,2013；Yizhak et al,2014a；Yizhak et al,2014b；Zhang et al,2015)。

最近，用于肝細胞(iHepatocytes2322)(Mardinoglu et al,2014a)、肌細胞(iMyocytes2419)(Varemo et al,2015)和脂肪細胞(iAdipocytes1850)(Mardinogluetal,2013a；Mardinogluet al,2014b)的GEM已與轉錄調節網絡(TRN)和蛋白質-蛋白質相互作用網絡(PPIN)整合以生成用于肝臟、肌肉和脂肪組織的組織特異性整合網絡(IN)(Leeetal,2016)。IN允許全面探索在肥胖受試者的肝臟和脂肪組織中發生改變的組織生物學過程，從而說明轉錄調節因子及其相互作用的蛋白質和酶的作用。盡管IN在酶、轉錄因子(TF)和其他蛋白質的對或組之間提供了物理相互作用，但這些物理相互作用可能不一定具有緊密的功能連接。

發明內容

共表達連接豐富了功能相關基因，并且共表達網絡(CN)允許在廣泛的臨床和環境條件下同時研究多種基因共表達模式。在本發明背后的研究中，為包括肝臟、肌肉和脂肪組織在內的46種主要人體組織構建了CN，并且分別研究了由CN和IN定義的功能連接和物理相互作用之間的重疊。此外，構建了用于HCC的CN以研究基因之間的功能關系。最后，這些綜合的生物學網絡被用于探索NAFLD和HCC中改變的生物學過程，并且確定了可以被沉默以用于治療NAFLD和HCC的肝臟特異性基因靶標(具有可能最小的不良副作用)。