[發明專利]NAFLD和HCC的治療中的PKLR抑制

在審

• 申請號: 201880060114.1
• 申請日: 2018-08-14
• 公開（公告）號: CN111093677A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 阿迪爾·馬爾蒂諾格魯;揚·博倫;馬蒂亞斯·烏倫
• 申請（專利權）人: 斯堪的奇療法有限公司
• 主分類號: A61K31/7105
• 分類號: A61K31/7105;A61K9/00;A61K9/127;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 成都超凡明遠知識產權代理有限公司 51258
• 代理人: 王暉;劉書芝

1.一種用于治療非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝細胞癌(HCC)的方法的用途的藥劑，其中，所述藥劑包括多核苷酸并且能夠沉默或敲除PKLR基因。

2.根據權利要求1所述用途的藥劑，其中，所述多核苷酸是RNA分子，諸如siRNA分子、miRNA分子、向導RNA分子(gRNA)或適配體。

3.根據權利要求1或2所述用途的藥劑，其中，所述多核苷酸是反義多核苷酸，諸如反義寡核苷酸(ASO)。

4.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述多核苷酸能夠與PKLR DNA或PKLR RNA選擇性相互作用。

5.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述多核苷酸能夠與選自SEQID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4的序列選擇性相互作用，諸如與選自SEQ ID NO：2和4的序列選擇性相互作用。

6.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述多核苷酸能夠與RNA序列選擇性相互作用，所述RNA序列可以由選自SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3和SEQ IDNO：4的序列轉錄，諸如由選自SEQ ID NO：2和4的序列轉錄。

7.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述多核苷酸包括與SEQ IDNO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7或SEQ ID NO：8具有至少75％同一性的序列。

8.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，被配制在脂質納米顆粒中。

9.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述寡核苷酸綴合至GalNAc，諸如GalNAc簇。

10.根據權利要求9所述用途的藥劑，其中，所述寡核苷酸-GalNAc綴合物是三價GalNAc綴合物。

11.根據權利要求10所述用途的藥劑，其中，所述寡核苷酸-GalNAc綴合物每個寡核苷酸包括多于三個GalNAc分子。

12.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述寡核苷酸的5'-磷酸被修飾，例如被修飾成5'-乙烯基膦酸酯。

13.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述寡核苷酸是硫代磷酸酯修飾的。

14.根據前述權利要求中任一項所述用途的藥劑，其中，所述方法包括以下步驟：檢測來自患有NAFLD或HCC的受試者的肝臟樣品中的PKLR基因的表達。

15.根據權利要求14所述用途的藥劑，其中，所述肝臟樣品是肝臟活檢。

16.根據權利要求14或15所述用途的藥劑，其中，檢測所述PKLR基因的表達的所述步驟包括PCR、RNA測序或微陣列。

17.一種治療患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)或肝細胞癌(HCC)的受試者的方法，所述方法包括向所述受試者給藥治療有效量的包括多核苷酸的藥劑，所述藥劑能夠沉默或敲除PKLR基因。

18.根據權利要求17所述的方法，其中，所述藥劑通過口服或皮下注射給藥。