[發(fā)明專利]作為自身免疫疾病及骨病治療劑的肽的用途

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201880059599.2
• 申請日: 2018-09-14
• 公開（公告）號: CN111093687A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 趙大鎬;金敬垠;金冕洙;樸宣昤;鄭希永
• 申請（專利權(quán)）人: 凱恩塞恩斯株式會社
• 主分類號: A61K38/06
• 分類號: A61K38/06;A23L33/18;A61K38/05
• 代理公司: 北京青松知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11384
• 代理人: 鄭青松

本發(fā)明涉及作為治療劑的肽的用途，本發(fā)明的肽顯著抑制與自身免疫疾病相關(guān)的T細(xì)胞的活性及Th17細(xì)胞分化，減少炎癥性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6的分泌，在關(guān)節(jié)炎動物模型中，具有顯著的治療及改善關(guān)節(jié)炎的效果，因此，上述肽可用作如骨病、炎癥性疾病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的各種自身免疫疾病治療劑的有效成分。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及作為骨病及自身免疫疾病治療劑的肽的用途，更具體地，涉及本發(fā)明的由以通式1記載的氨基酸序列構(gòu)成的肽及上述肽的對于包括骨質(zhì)疏松癥等骨病、包括炎癥性疾病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的治療用途。

背景技術(shù)

骨組織由如膠原蛋白、糖蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular substance)和成骨細(xì)胞(osteoblast)、破骨細(xì)胞(osteoclast)、骨細(xì)胞等多種細(xì)胞構(gòu)成。尤其，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的相互均衡對于健康骨骼系統(tǒng)的形成至關(guān)重要。即，在骨代謝(bone metabolism)和骨重建(bone remodeling)中，形成骨基質(zhì)(bone matrix)的成骨細(xì)胞(osteoblasts)與吸收骨的破骨細(xì)胞(osteoclasts)之間的平衡活動對于維持骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)非常重要。

骨組織由如膠原蛋白、糖蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)和成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、骨細(xì)胞等多種細(xì)胞構(gòu)成。并且，作為通過破骨細(xì)胞的骨吸收和通過成骨細(xì)胞的新的骨基質(zhì)形成及無機(jī)化過程反復(fù)發(fā)生的代謝器官，通過成骨細(xì)胞活動的骨形成多于通過破骨細(xì)胞活動的骨吸收。骨重建為去除停止生長的舊骨，并以新骨代替舊骨的過程，通過如甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素、雌激素等的激素和如在胰島素樣生長因子Ⅰ(IGFI，insulin-like growth factor I)等的骨組織分泌的各種生長因子、腫瘤壞死因子α(TNF-α，tumor necrosis factor-α)等的細(xì)胞因子(cytokines)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性平衡，來維持體內(nèi)平衡。在這種成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡被打破的情況下，誘發(fā)如骨質(zhì)疏松癥或關(guān)節(jié)炎的疾病。

尤其，若成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡被打破，則破骨細(xì)胞將導(dǎo)致過多的骨質(zhì)破壞，從而導(dǎo)致如骨質(zhì)疏松癥的疾病。這種破骨細(xì)胞為在骨代謝過程中負(fù)責(zé)骨吸收的專門細(xì)胞，通過分化程序從作為前體細(xì)胞的單核細(xì)胞(monocyte)或巨噬細(xì)胞(macrophage)形成。并且，破骨細(xì)胞通過αvβ3整合素(integrin)等與骨結(jié)合，并形成酸性環(huán)境，同時，通過分泌各種膠原酶(collagenase)及蛋白酶(protease)來導(dǎo)致骨吸收(bone resorption)，因此，這種抑制破骨細(xì)胞可成為治療骨疾病的有效方法。

并且，自身免疫疾病為人體免疫系統(tǒng)異常而自身細(xì)胞攻擊自身細(xì)胞。人體免疫系統(tǒng)基本上將侵入人體的微生物及癌細(xì)胞產(chǎn)生等識別為外部抗原，具有攻擊并去除其的能力，但由于自身容忍性，不攻擊自身細(xì)胞。將這種現(xiàn)象稱為人體的自我容忍(self-tolerance)現(xiàn)象。但是，在免疫系統(tǒng)的自我容忍被破壞的情況下，在人體中，使對自身細(xì)胞(或自身抗原)反應(yīng)的自身反應(yīng)T細(xì)胞活化并生成自身抗體(autoantibody)，持續(xù)破壞自身細(xì)胞并引起炎癥及免疫反應(yīng)。

在免疫系統(tǒng)中與抗原特異性反應(yīng)的細(xì)胞有T細(xì)胞和B細(xì)胞。當(dāng)T細(xì)胞與通過抗原遞呈細(xì)胞(antigen presenting cell)遞呈的特定抗原相遇時，根據(jù)其抗原作出反應(yīng)，若將在抗原遞呈細(xì)胞中遞呈的抗原識別為“非自身(non-self)”，則作出所要去除其的免疫反應(yīng)，若識別為“自身(self)”，則呈現(xiàn)無視免疫反應(yīng)的容忍性。若T細(xì)胞對于抗原活化，則大部分的B細(xì)胞接連活化，B細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樵|(zhì)細(xì)胞(plasma cell)，并生成對于所識別的特定抗原特異性反應(yīng)的抗體。因此，在人體的容忍性被破壞且產(chǎn)生自身免疫的情況下，T細(xì)胞非正常地識別自身抗原并活化，B細(xì)胞也活化，來生成與自身抗原反應(yīng)的自身抗體，在人體中，產(chǎn)生攻擊自身細(xì)胞的免疫反應(yīng)。

并且，同樣，在器官移植患者中，在器官移植后，若免疫系統(tǒng)將所移植的組織識別為“非自身”，則產(chǎn)生攻擊并去除移植的器官的器官移植排斥反應(yīng)。為了抑制上述現(xiàn)象，使用用于抑制免疫細(xì)胞的活化且抑制免疫細(xì)胞向所移植的器官移動等的各種免疫抑制劑，持續(xù)使用免疫抑制劑將導(dǎo)致各種副作用。