[發明專利]通過抑制SETD2治療癌癥的方法

在審

• 申請號: 201880059329.1
• 申請日: 2018-08-14
• 公開（公告）號: CN111094568A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: 亞歷山德拉·羅斯·格拉西安;邁克爾·托梅紐斯;詹尼弗·安妮·托特曼
• 申請（專利權）人: EPIZYME股份有限公司
• 主分類號: C12N15/113
• 分類號: C12N15/113;C12Q1/00
• 代理公司: 北京派特恩知識產權代理有限公司 11270
• 代理人: 陳萬青;李雪

本披露提供了通過向有需要的人受試者施用治療有效量的組蛋白甲基轉移酶SETD2的抑制劑來治療或減慢癌癥即胰腺癌或食道癌的進展的方法和藥物組合物。

對電子提交的序列表的引用

與本申請一起提交的ASCII文本文件(名稱為3562.012000_Sequence_listing_ST25.txt；大小：1,142字節；以及創建日期：2017年8月14日)中電子提交的序列表的內容通過引用以其整體并入本文。

技術領域

本披露總體上涉及基于表觀遺傳學的癌癥療法的領域。更具體地，本披露涉及通過抑制人組蛋白甲基轉移酶SETD2來治療癌癥的方法和藥物組合物。

背景技術

甲基基團到組蛋白的特定氨基酸位點的選擇性添加受已知作為組蛋白甲基轉移酶(HMT)的酶家族的作用控制。特定基因的表達水平受相關組蛋白位點處一個或多個甲基基團的存在或不存在影響。在特定組蛋白位點處的甲基基團的特異性作用持續存在，直到甲基基團被組蛋白脫甲基酶除去，或直到修飾的組蛋白通過核小體周轉被替代為止。以類似的方式，其他酶類別可以用其他化學種類修飾DNA和組蛋白，而且其他酶可以除去這些種類以提供對基因表達的控制。

SETD2是人組蛋白甲基轉移酶，其位于3號染色體的細胞發生帶p21.31(3p21.31)。首字母縮略詞“SETD2”代表含有彩斑抑制物(Suppressor of variegation)、zeste增強子和Trithorax結構域的蛋白質2。SETD2蛋白質包含三個保守的功能結構域：(1)三聯AWS-SET-PostSET結構域；(2)WW結構域；以及(3)Set2-Rbp1相互作用(“SRI”)結構域。這三個功能結構域定義了SETD2的生物學功能。參見，Li,J.等人,Oncotarget[癌癥靶標]7:50719-50734(2016)。SETD2被認為是使用二甲基化的Lys-36(H3K36me2)作為底物，負責組蛋白H3的賴氨酸36(Lys-36)的三甲基化(H3K36me3)的單個人基因。Edmunds,J.W.等人,The EMBOJournal[歐洲分子生物學學會會刊]27:406-420(2008)。

值得注意的是，已經顯示人SETD2具有腫瘤抑制功能。Li,J.等人,Oncotarget[癌癥靶標]7:50719-50734(2016)。例如，已經報道了在腎細胞癌(RCC)中人SETD2的失活。Larkin,J.,等人,Nature Reviews[自然綜述]9:147-155(2012)。而且，已經報道了在乳腺癌樣品中SETD2的表達水平顯著低于在相鄰的非癌組織(ANCT)樣品中的表達水平。Newbold,R.F.和Mokbel,K.,Anticancer Research[抗癌研究]30:3309-3311(2010)。另外，報道了在患有急性白血病的患者中，SETD2中的雙等位基因突變和功能缺失性點突變。Zhu,X.等人,Nature Genetics[自然遺傳學]46:287-293(2014)。已經報道了在小兒高級神經膠質瘤中SETD2中的突變。Fontebasso,A.M.等人,Acta Neuropathol.[神經病理學學報]125:659-669(2013)。

盡管經過多于一個世紀的專門科學研究和臨床研究，治愈癌癥仍然是迄今為止最大的醫學挑戰之一。癌癥治療主要依賴于手術、放射療法和/或細胞毒性化學療法的組合。并且，盡管存在有效的癌癥療法，但是次優反應(suboptimal response)、復發難治性疾病和/或對一種或多種治療劑的耐藥性仍然是一項挑戰。因此，醫學上需要更有效、安全和持久的療法用于所有類型的癌癥的治療。

發明內容

本披露涉及令人驚訝并且出乎意料的發現，即抑制人SETD2(盡管已知具有作為腫瘤抑制物的功能性)可以用于治療癌癥，并且特別是胰腺癌和食道癌。

在一個方面，本披露涉及一種治療癌癥的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的SETD2抑制劑。