[發明專利]與三甲胺和/或三甲胺-N-氧化物相關的靶向藥物

在審

• 申請號: 201880058884.2
• 申請日: 2018-08-14
• 公開（公告）號: CN111163761A
• 公開（公告）日: 2020-05-15
• 發明（設計）人: 扎迦利·阿普特;杰西卡·里奇曼;丹尼爾·阿爾莫納西德;瓦萊里亞·馬奎茲;英格麗·阿拉亞;梅利莎·阿爾吉亞;馬里奧·薩維德拉;路易斯·戈麥斯;雅尼拉·埃斯皮諾薩;哈維爾·金寶菈;愛德華多·莫拉里斯;羅德里戈·奧爾蒂斯
• 申請（專利權）人: 普梭梅根公司
• 主分類號: A61K31/045
• 分類號: A61K31/045;A61K31/015;A61P9/10;A61P13/12
• 代理公司: 北京中博世達專利商標代理有限公司 11274
• 代理人: 侯志源

方法和/或系統的實施方案可包括向患有與TMA、TMAO和/或其衍生物中至少一種相關的一種或多種病癥的患者給藥治療有效量的化合物，以用于影響抑制與來自微生物分類群組的至少一個分類群的微生物相關的CutC酶和/或CntA酶中的一種或多種。

相關申請的交叉引用

本申請要求于2017年8月14日提交的序列號62/545,056的美國臨時申請的權益，其通過引用整體結合在本文中。本申請另外要求于2017年8月14日提交的序列號62/545,065的美國臨時申請的權益，其通過引用整體結合在本文中。

技術領域

本公開通常涉及微生物學。

背景技術

對微生物靶標給藥的概念(例如，對微生物組給藥等)可以包括一種或多種避免直接靶向人類細胞和/或避免來自基因治療的副作用、而是靶向屬于微生物群的受體和酶的治療方法。這些方法可以避免通過基因治療方法破壞(knocking-down)人類酶的作用，其中，這些酶不僅可能參與不期望的代謝物的產生，還可以對生物體產生有益的作用。

膽堿是人類和其他生物體的重要營養素，在如細胞膜功能、甲基轉移事件和神經傳遞的生物途徑中起著不同的作用。除膽堿外，三甲胺(trimethylamine，TMA)代謝物是重要的氮源，而且在海洋環境中轉化溫室氣體甲烷中TMA的細菌的碳源。這些小分子通過膽堿三甲胺裂解酶(CutC)連接，該膽堿三甲胺裂解酶是一種甘氨酸自由基酶，其在膽堿中執行C-N鍵的斷裂以產生三甲胺(TMA)和乙醛，如下所示：膽堿＝三甲胺+乙醛。

來自任何合適的身體部位的腸道細菌和/或其他合適微生物可在某些疾病的觸發和發展中起關鍵作用。人類腸道微生物群已被描述為從膽堿中產生TMA；這一過程僅在微生物中發現。膽堿降解是腸內TMA形成的主要來源。具體而言，腸道細菌飲食可能會影響TMA及其衍生物三甲胺-N-氧化物(TMAO)的產生。例如，通常從肉、蛋(例如，蛋黃等)、富含脂肪的食物和/或乳制品中獲得的TMA代謝物在肝臟中通過人類黃素單加氧酶3(Flavin-containing monooxygenase 3，FMO3)酶的作用而吸收并轉化為TMAO。

具有高TMA水平的患者顯示出更高的遭受心臟病發作的可能性。當最近的研究已經摒棄了飽和脂肪和膽固醇、與心臟疾病和動脈粥樣硬化風險增加相關的觀點時，這些方面就變得尤為重要。

TMAO是一種代謝物，其與心血管和腎臟疾病的高風險有關，此外，由膽堿產生的高水平TMAO可以引發小鼠的動脈粥樣硬化。在細菌中已經描述了兩種主要的TMA合成途徑，一種為使用膽堿為底物(CutC/CutD復合物)，而另一種為使用L-肉堿(雙組分瑞斯克型(Rieske-type)加氧酶/還原酶CntA/B)。編碼CntA/B的基因已在屬于貝塔變形菌(Betaproteobacteria)的幾個分類群、以及從一些厚壁菌(Fimicutes)中進行了描述。

關于所述的主要TMA合成途徑之一，該途徑使用膽堿作為底物(CutC/CutD復合物)。TMA在肝臟中通過FMO3酶的作用下被吸收并轉化為TMAO。FMO3參與宿主腸道微生物群的代謝相互作用。一些策略已經提出使用抑制FMO3酶的mRNA轉錄的反義寡核苷酸來破壞FMO3酶的表達。盡管直接減少膽堿或L-肉堿的攝入可能產生不期望的影響，但由于這些分子在較低的數量下可能是有益的，因此抑制FMO3酶以降低TMAO水平可能也是不希望的，因為TMA的積聚(例如，通過抑制FMO3酶)產生諸如肝炎和/或三甲基胺尿癥(例如，魚腥癥、魚惡臭障礙(fish malodor disorder)等)的病癥或副作用。

附圖說明

圖1包括方法的實施方案的變型的流程圖表示；

圖2包括方法的實施方案的變型的流程圖表示；

圖3包括方法的實施方案的變型的圖形表示。

實施方案的描述