[發明專利]藥物組合物

在審

• 申請號: 201880057264.7
• 申請日: 2018-09-11
• 公開（公告）號: CN111093637A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發明（設計）人: G·高尼亞特;C·D·比肖夫;S·博斯
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: A61K9/48
• 分類號: A61K9/48;A61K9/08;A61K47/14
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 宋衛霞;黃革生

本發明涉及用于口服施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含非膽汁法尼醇X受體(FXR)激動劑2?[(1R,3R,5S)?3?({5?環丙基?3?[2?(三氟甲氧基)苯基]?1,2?噁唑?4?基}甲氧基)?8?氮雜雙環[3.2.1]辛烷?8?基]?4?氟?1,3?苯并噻唑?6?甲酸、或其藥學上可接受的鹽、和至少一種脂質賦形劑；涉及用于口服施用的膠囊，所述膠囊包含所述藥物組合物；涉及所述藥物組合物用于治療FXR介導的障礙或病癥的用途；并且涉及用于制備所述藥物組合物的方法。

技術領域

本發明涉及藥學領域，具體涉及用于口服施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含非膽汁法尼醇X受體(FXR)激動劑和至少一種脂質賦形劑。具體而言，本披露涉及用于口服施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、和至少一種脂質賦形劑；涉及用于口服施用的膠囊，所述膠囊包含所述藥物組合物；涉及所述藥物組合物用于治療FXR介導的障礙或病癥的用途；涉及所述藥物組合物在制造藥物中的用途；并且涉及用于制備所述藥物組合物的方法。

背景技術

核受體構成轉錄調節蛋白的超家族，這些轉錄調節蛋白共享結構和功能特性并充當受體，例如類固醇、類維生素A、維生素D、和甲狀腺激素(Evans等人Science[科學]1988,240,889)。所述類法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族的成員，并且主要在肝、腎和腸中表達(Seol等人Mol.Endocrinol[分子內分泌學].1995,9,72-85；Forman等人Cell[細胞]1995,81,687-693)。它與類維生素A X受體(RXR)一起充當異二聚體，并與靶基因啟動子中的反應元件結合，以調節基因轉錄。FXR-RXR異二聚體以最高親和力與反向重復序列1(IR-1)反應元件結合，其中共有受體結合六聚體被一個核苷酸隔開。FXR是相關過程的一部分，其中FXR被膽汁酸(膽固醇代謝的最終產物)激活(Makishima等人Science[科學]1999,284,1362-1365；Parks等人Science[科學]1999,284,1365-1368；Wang等人MoI.Cell[分子細胞].1999,3,543-553)，膽汁酸用于抑制膽固醇分解代謝(Urizar等人J.Biol.Chem[生物化學雜志].2000,275,39313-39317)。

具體的非膽汁FXR激動劑2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽，可以用于治療FXR介導的疾病或障礙。所述化合物及其制備在WO 2012/087519(通過引用并入本文)中披露。需要提供商業上可行的藥物組合物，所述藥物組合物包含非膽汁FXR激動劑，例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽。

附圖說明

圖1描繪了在禁食條件下(歸一化為5μg/kg)，因施用包含非膽汁FXR激動劑(例如2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、和至少一種脂質賦形劑)的藥物組合物產生的狗血漿曲線。

圖2描述了在進食的狗中施用一次包含非膽汁FXR激動劑2-[(1R,3R,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-噁唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸、或其藥學上可接受的鹽、和至少一種脂質賦形劑的藥物組合物的藥代動力學(PK)曲線。