[發明專利]口服可利用的HIF脯氨酰羥化酶抑制劑的共晶

在審

• 申請號: 201880057090.4
• 申請日: 2018-07-11
• 公開（公告）號: CN111065625A
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發明（設計）人: H·倫加爾;A·皮希勒;R·瑪格雷特爾;T·格爾布里希
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26;A61K31/47;A61P13/12
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 胡晨曦;黃革生

本發明涉及羅沙司他與L?脯氨酸的共晶及其制備方法。本發明還涉及藥物組合物，其包含所述羅沙司他L?脯氨酸共晶、至少一種藥學上可接受的賦形劑和任選的至少一種光穩定劑。本發明的藥物組合物可以用作藥物，特別是用于治療和/或預防具有晚期腎病(ESRD)和/或慢性腎病(CKD)的患者的貧血。

發明領域

本發明涉及羅沙司他(roxadustat)與L-脯氨酸的共晶以及其制備方法。本發明還涉及包含所述羅沙司他L-脯氨酸共晶、至少一種藥學上可接受的賦形劑和任選的至少一種光穩定劑的藥物組合物。本發明的藥物組合物可以用作藥劑，特別是用于治療和/或預防具有晚期腎病(ESRD)和/或慢性腎病(CKD)的患者的貧血癥。

發明背景

羅沙司他是口服可利用的缺氧誘導因子(HIF)脯氨酰羥化酶抑制劑。HIF脯氨酰羥化酶抑制劑用于增加HIF的穩定性和/或活性，并由此用于治療和預防HIF相關的病癥，包括貧血-、缺血-和缺氧-相關的障礙。

羅沙司他在化學上也命名為[(4-羥基-1-甲基-7-苯氧基異喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，并且可以由式A中所示的化學結構表示：

化合物羅沙司他在WO 2004/108681 A1中公開。WO 2014/014835 A2公開了除無定形的羅沙司他以外的羅沙司他的幾種結晶形式，例如無水晶型A、半水合物晶型B、六氟丙-2-醇溶劑化物晶型C和混合的DMSO/水溶劑化物晶型D。該申請還提及了羅沙司他的幾種結晶和無定形的鹽，例如與堿金屬鈉和鉀、與堿土金屬鈣和鎂、與氨基酸L-精氨酸和L-賴氨酸、與胺類乙醇胺、二乙醇胺、氨丁三醇和三乙胺，以及與鹽酸、硫酸和甲磺酸形成的鹽。

活性藥物成分(API)的不同固態形式通常具有不同的物理和化學特性，例如但不限于溶出速率、溶解度、化學穩定性、物理穩定性、吸濕性、熔點、形態、流動性、堆積密度和可壓縮性。與API的常規固態形式例如多晶型物、假多晶型物(水合物和溶劑化物)和鹽不同，藥物共晶為滿足加工或臨床需要的API的理化性質提供了更多機會。例如，可以對它們進行定制，以提高藥品的生物利用度和穩定性，并增強藥品生產過程中API的可加工性。

共晶在結構上很容易與鹽區分，因為與鹽不同，它們的組分呈中性狀態且以非離子方式發生相互作用。另外，共晶在結構上與多晶型物不同，多晶型物被定義為僅包括單組分的晶體形式，其具有晶格中不同的分子排列或構象。相反，共晶在結構上更類似于溶劑化物和水合物，它們都在晶格中包含一種以上的組分，并且這些組分之間的相互作用是非離子的。從物理化學的角度來看，共晶可以被視為溶劑化物和水合物的特例，其中的第二種組分即共晶形成劑是非揮發性的(也參見“Regulatory Classification of PharmaceuticalCo-Crystals”,Guidance for Industry,FDA,第一修訂版,2016年8月)。

在WO 2014/014835 A2中描述的羅沙司他的已知水合物和溶劑化物存在某些缺陷，例如，如該申請中提供的DSC曲線所示，它們在溫度脅迫下在物理上不穩定并且易于轉化為WO 2014/014835 A2的無水晶型A。這是很關鍵的，因為活性藥物成分的固態形式的突然出現或消失會給加工開發帶來問題。類似地，如果在劑型中發生轉化，則會產生嚴重的藥物后果。另外，晶型C和D包含大量有機溶劑，例如六氟丙-2-醇溶劑化物(晶型C)和DMSO(晶型D)，應將其盡可能除去，因為有機溶劑沒有治療益處。

因此，本發明的目的在于提供一種改進的羅沙司他的固態形式，特別是羅沙司他的共晶，其在物理上對溫度脅迫保持穩定。本發明的另一個目的在于提供一種改進的羅沙司他的固態形式，特別是羅沙司他的共晶，其在化學上對光降解保持穩定，基本上不含有機溶劑，其特征在于改善的溶出度/溶解度和/或特征在于改善的粉末特性，例如流動性、堆積密度和可壓縮性。

發明概述