[發明專利]作為純5-HT6受體拮抗劑的氟哌啶化合物

有效

• 申請號: 201880056542.7
• 申請日: 2018-08-06
• 公開（公告）號: CN111051302B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 羅摩克里希納·尼羅吉;阿尼爾·卡巴里·欣德;阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德;拉杰什·庫馬爾·拜丹吉;庫馬爾·博扎;維諾德·庫馬爾·戈亞爾;桑托什·庫馬爾·潘迪;賈加迪什·巴布·恩圖;文卡特斯瓦盧·賈斯蒂
• 申請（專利權）人: 蘇文生命科學有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61K31/4545;A61P25/28
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

本發明涉及作為5?HT₆受體拮抗劑的式(I)的氟哌啶化合物、其立體異構體、同位素形式或其可藥用鹽。特別地，本發明公開了氟哌啶化合物、其立體異構體、同位素形式或其可藥用鹽的制備方法、藥物組合物、組合和用途。在式(I)中，R¹表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任選地被選自鹵素、(C_1?6)?烷基或鹵代(C_1?6)?烷基的一個或更多個基團取代；R²表示氫或(C_1?6)?烷基；R³表示氫或(C_1?6)?烷基；或者R²和R³可組合在一起以形成(C_3?6)?環烷基；R⁴表示氫、(C_1?6)?烷基或鹵代(C_1?6)?烷基；R⁵表示氫、(C_1?6)?烷基、鹵代(C_1?6)?烷基或?(CH₂)_0?3?(C_3?6)?環烷基。所述化合物可用于治療由5?羥色胺6受體介導的認知障礙，其中所述認知障礙選自：阿爾茨海默病性癡呆、帕金森病性癡呆、亨廷頓病性癡呆、與唐氏綜合征相關的癡呆、與圖雷特綜合征相關的癡呆、與絕經后期相關的癡呆、額顳癡呆、路易體癡呆、血管性癡呆、HIV性癡呆、克羅伊茨費爾特?雅各布病性癡呆、藥物誘發性永久性癡呆、皮克病性癡呆、精神分裂癥性癡呆、一般醫學病癥性癡呆和老年性癡呆。

技術領域

本發明涉及作為5-羥色胺6受體(5-Hydroxytryptamine 6receptor，5-HT₆R)拮抗劑的氟哌啶化合物、其立體異構體、同位素形式(isotopic form)或其可藥用鹽。特別地，本發明公開了氟哌啶化合物、其立體異構體、同位素形式或其可藥用鹽的制備方法、藥物組合物、組合和用途。

背景技術

神經遞質5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)或血清素(serotonin)的紊亂參與多種中樞神經系統障礙(central nervous system disorder)，例如焦慮、抑郁、神經退行性疾病(neurodegenerative disorder)、認知障礙(cognitive disorder)或運動失調障礙(motor incoordination disorder)。血清素位于中樞和周圍神經系統(central andperipheral nervous systems，CNSPNS)并且已知在許多生物過程中發揮至關重要的作用。其上調或失調(de-regulation)參與包括以下的病癥：認知障礙、精神障礙(psychiatric disorder)、運動失調、進食行為障礙、性功能障礙、神經內分泌調節障礙等。5-HT受體亞型包括5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆、5-HT₇和同種型例如5-HT_2A、5-HT_2B、5-HT_2C、5-HT_4A、5-HT_4B、5-HT_4D和5-HT_4E。

5-羥色胺6受體(5-HT₆R)亞型于1993年被首次鑒定并且是GPCR家族的成員。5-HT₆R幾乎僅在腦中(特別是在與認知相關的海馬和額葉皮層中)表達(MolecularPharmacology，1993，43，320-327)。5-HT₆R的活化通常抑制膽堿能功能(British Journalof Pharmacology，1999，126，1537-1542)，而受體的阻斷改善認知功能。