[發明專利]作為純5-HT6受體拮抗劑的氟哌啶化合物

有效

• 申請號: 201880056542.7
• 申請日: 2018-08-06
• 公開（公告）號: CN111051302B
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 羅摩克里希納·尼羅吉;阿尼爾·卡巴里·欣德;阿卜杜勒·拉希德·穆罕默德;拉杰什·庫馬爾·拜丹吉;庫馬爾·博扎;維諾德·庫馬爾·戈亞爾;桑托什·庫馬爾·潘迪;賈加迪什·巴布·恩圖;文卡特斯瓦盧·賈斯蒂
• 申請（專利權）人: 蘇文生命科學有限公司
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;A61K31/4545;A61P25/28
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;劉振佳

1.式(I)的氟哌啶化合物，或者其可藥用鹽，

其中：

R¹表示苯基或吡啶基；其中所述苯基或吡啶基任選地被選自鹵素、(C_1-6)-烷基或鹵代(C_1-6)-烷基的一個或更多個基團取代；

R²表示氫或(C_1-6)-烷基；

R³表示氫或(C_1-6)-烷基；或R²和R³能夠組合在一起以形成(C_3-6)-環烷基；

R⁴表示氫、(C_1-6)-烷基或鹵代(C_1-6)-烷基；

R⁵表示氫、(C_1-6)-烷基、鹵代(C_1-6)-烷基或-(CH₂)_0-3-(C_3-6)-環烷基。

2.如權利要求1中所述的化合物，其中所述化合物選自以下或者其可藥用鹽：

7-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪；

7-(3-氟苯磺酰基)-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪；

4-(3-氟哌啶-4-基)-7-(吡啶-2-磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪；

4-(3-氟哌啶-4-基)-7-(吡啶-4-磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪；

7-苯磺酰基-4-(3-氟-3-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪；

6-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪；以及

7-苯磺酰基-4-[3-氟-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪。

3.如權利要求1或權利要求2中所述的化合物，其中所述化合物為對映異構體或者非對映異構體或者外消旋形式，其選自：

7-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-1：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.81-1.84(m，1H)，2.24-2.32(m，1H)，3.10-3.16(m，1H)，3.36-3.41(m，2H)，3.46-3.53(m，3H)，4.09-4.18(m，2H)，4.32-4.38(m，1H)，5.05-5.17(d，J＝47.8Hz，1H)，7.04-7.06(d，J＝8.89Hz，1H)，7.17-7.18(d，J＝2.05Hz，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.88-7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，8.73(bs，1H)，9.52(bs，1H)；

7-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-2：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.87-1.90(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，3.04-3.10(m，2H)，3.37-3.39(m，3H)，3.63-3.66(m，1H)，4.14-4.18(m，2H)，4.46-4.48(m，1H)，5.00-5.15(m，1H)，7.07-7.11(d，J＝8.84Hz，1H)，7.15-7.16(d，J＝1.69Hz，1H)，7.34-7.36(dd，J＝1.27，8.7Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.87-7.89(d，J＝7.38Hz，2H)，8.56(bs，1H)，9.38(bs，1H)；

7-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-3：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.89-1.90(m，1H)，1.99-2.02(m，1H)，3.07-3.16(m，2H)，3.39-3.40(m，3H)，3.64-3.66(m，1H)，4.13-4.19(m，2H)，4.46-4.48(m，1H)，5.13-5.15(m，1H)，7.09-7.11(d，J＝8.91Hz，1H)，7.15-7.16(d，J＝2.61Hz，1H)，7.34-7.36(dd，J＝1.76，8.75Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.87-7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，8.53(bs，1H)，9.34(bs，1H)；

7-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-4：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.81-1.84(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，3.12-3.15(m，1H)，3.37-3.52(m，5H)，4.10-4.16(m，2H)，4.31-4.37(m，1H)，5.05-5.17(d，J＝47.8Hz，1H)，7.05-7.07(d，J＝8.86Hz，1H)，7.17-7.17(d，J＝1.99Hz，1H)，7.33-7.35(dd，J＝1.87，8.66Hz，1H)，7.56-7.63(m，3H)，7.87-7.89(d，J＝7.38Hz，2H)，8.68(bs，1H)，9.66(bs，1H)；

7-(3-氟苯磺酰基)-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-1：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.90-2.01(m，2H)，3.05-3.15(m，3H)，3.34-3.39(m，2H)，3.64-3.67(m，1H)，4.12-4.19(m，2H)，4.45-4.49(m，1H)，4.94-5.13(m，1H)，7.08-7.10(d，J＝8.90Hz，1H)，7.20-7.21(d，J＝2.09Hz，1H)，7.37-7.40(dd，J＝2.04，8.75Hz，1H)，7.49-7.51(m，1H)，7.61-7.65(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，9.09(bs，1H)，9.29(bs，1H)；

7-(3-氟苯磺酰基)-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-2：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.90-2.01(m，2H)，3.06-3.15(m，3H)，3.35-3.39(m，2H)，3.64-3.67(m，1H)，4.12-4.19(m，2H)，4.45-4.50(m，1H)，4.94-5.10(m，1H)，7.08-7.10(d，J＝9.8Hz，1H)，7.20-7.21(d，J＝2.02Hz，1H)，7.37-7.40(dd，J＝2.02，8.74Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.59-7.64(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，9.09(bs，1H)，9.29(bs，1H)；

7-(3-氟苯磺酰基)-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-3：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.81-1.84(m，1H)，2.17-2.31(m，1H)，3.12-3.15(m，1H)，3.31-3.36(m，2H)，3.46-3.57(m，3H)，4.11-4.17(m，2H)，4.29-4.40(m，1H)，5.50-5.17(d，J＝47.68Hz，1H)，7.02-7.04(d，J＝8.87Hz，1H)，7.22-7.22(d，J＝1.69Hz，1H)，7.37-7.39(dd，J＝1.52，8.68Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.72-7.76(m，2H)，8.45-8.68(bs，1H)，9.36(bs，1H)；

7-(3-氟苯磺酰基)-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-4：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.81-1.84(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，3.11-3.13(m，1H)，3.32-3.36(m，2H)，3.46-3.57(m，3H)，4.13-4.14(m，2H)，4.28-4.40(m，1H)，5.05-5.17(d，J＝47.71Hz，1H)，7.01-7.03(d，J＝8.74Hz，1H).7.22-7.22(d，J＝1.65Hz，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.72-7.76(m，2H)，8.66(bs，1H)，9.24(bs，1H)；

外消旋-4-(3-氟哌啶-4-基)-7-(吡啶-2-磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽；

外消旋-4-(3-氟哌啶-4-基)-7-(吡啶-4-磺酰基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽；

7-苯磺酰基-4-(3-氟-3-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的非對映異構體-1：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.46-1.52(d，J＝24.5Hz，3H)，2.02-2.05(m，2H)，3.07-3.08(m，1H)，3.29-3.31(m，2H)，3.39-3.47(m，3H)，4.12-4.18(m，2H)，4.39-4.45(m，1H)，7.07-7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝1.81Hz，1H)，7.30-7.33(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.54-7.63(m，3H)，7.85-7.87(d，J＝7.49Hz，2H)，8.97(bs，1H)，9.63(bs，1H)；

7-苯磺酰基-4-(3-氟-3-甲基哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的非對映異構體-2：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.26-1.32(d，J＝22.3Hz，3H)，1.76-1.79(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.32-3.49(m，5H)，4.08-4.20(m，2H)，4.29-4.39(m，1H)，7.12-7.15(，2H)，7.31-7.33(dd，J＝1.53，8.67Hz，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.87-7.89(d，J＝7.44Hz，2H)，8.66(bs，1H)，9.53(bs，1H)；

外消旋-6-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪鹽酸鹽；

6-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪，其為在手性柱色譜分離中保留時間為5.2分鐘的對映異構體-1：；

6-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪，其為在手性柱色譜分離中保留時間為5.9分鐘的對映異構體-2：；

6-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪，其為在手性柱色譜分離中保留時間為8.1分鐘的對映異構體-3：；

6-苯磺酰基-4-(3-氟哌啶-4-基)-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪，其為在手性柱色譜分離中保留時間為15.1分鐘的對映異構體-4：；

7-苯磺酰基-4-[3-氟-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-1：¹H-NMR(DMSO-d₆，400MHz)δppm：1.26-1.32(d，J＝22.3Hz，3H)，1.76-1.79(m，1H)，2.17-2.26(m，1H)，3.05-3.10(m，1H)，3.32-3.49(m，5H)，4.08-4.20(m，2H)，4.29-4.39(m，1H)，7.12-7.15(，2H)，7.31-7.33(dd，J＝1.53，8.67Hz，1H)，7.54-7.64(m，3H)，7.87-7.89(d，J＝7.44Hz，2H)，8.66(bs，1H)，9.53(bs，1H)；以及

7-苯磺酰基-4-[3-氟-1-(2-氟乙基)哌啶-4-基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪，其為在¹H-NMR光譜中具有以下光譜信號特征的對映異構體-2：¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δppm：1.62-1.68(m，1H)，2.40-2.44(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，3.16-3.18(m，1H)，3.30-3.33(m，1H)，3.45-3.48(m，2H)，3.59-3.63(m，1H)，3.64-3.69(m，1H)，4.14-4.17(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，4.65-4.69(m，1H)，4.82-4.94(d，J＝49.35Hz，1H)，6.56-6.58(d，J＝8.72Hz，1H)，7.29-7.30(m，1H)，7.11-7.52(m，4H)，7.89-7.91(d，J＝7.27Hz，2H)。