[發明專利]通過刺激IL-12產生治療癌癥

在審

• 申請號: 201880056159.1
• 申請日: 2018-08-30
• 公開（公告）號: CN111356457A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: D·F·C·莫法特;M·J·佩里;S·M·安德頓;C·L·多里斯
• 申請（專利權）人: 巨噬細胞制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本發明涉及用于刺激IL?12產生和IFN?γ產生的化合物和組合物，該化合物選自：N?[2?{4?[6?氨基?5?(2，4?二氟苯甲?；??2?氧代吡啶?1(2H)?基]?3，5?二氟苯基}乙基)?L?丙氨酸叔丁酯或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物；以及N?[2?{4?[6?氨基?5?(2，4?二氟苯甲酰基)?2?氧代吡啶?1(2H)?基]?3，5?二氟苯基}乙基)?L?丙氨酸。

發明領域

本發明涉及用于刺激IL-12產生和IFN-γ產生的化合物。

發明背景

白細胞介素12(IL-12)是一種多效性細胞因子，其作用在先天免疫和適應性免疫之間建立了聯系。由于橋接先天性和適應性免疫，并有效刺激IFN-γ(一種協調抗癌防御自然機制的細胞因子)的產生，IL-12是腫瘤微環境中的重要細胞因子。人類中IL-12的主要來源是活化的抗原呈遞細胞，例如樹突細胞和造血吞噬細胞(單核細胞，巨噬細胞，還有嗜中性粒細胞)。生物活性的異二聚體IL-12p70作用于NK和T細胞增加IFN-γ的產生，IFN-γ是IL-12作用的最有效介體。IL-12作用的其他重要要素如下：刺激活化的NK細胞、CD8+和CD4+T細胞的生長和細胞毒性，將CD4+Th0細胞的分化轉移到Th1表型；增強針對腫瘤細胞的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)；以及誘導IgG并抑制B細胞產生IgE。但是，其他幾種機制也對IL-12的抗腫瘤活性有大貢獻。這些是通過誘導抗血管生成細胞因子和趨化因子產生、重塑腫瘤周圍胞外基質和腫瘤基質、重編程髓樣來源的抑制細胞以及MHC I類分子的加工改變和表達增加的有效抗血管生成作用。所有上述機制在針對腫瘤的應答過程中都趨于一致，并推定為IL-12高效抗腫瘤作用的原因。

如下所述，已知IL-12在幾種癌癥的治療中是有益的。

頭頸癌：在一項對30例先前未經治療的HNSCC患者的研究中，將重組IL-12注射到原發性腫瘤中顯示增加了天然殺傷細胞的數量并改變了10位經治療的患者淋巴結中B細胞的分布。這些效應包括淋巴細胞從外周血到頸部淋巴結的重新分布；天然殺傷細胞顯著增加和淋巴結和原發腫瘤中的細胞百分比降低；以及淋巴結IFNγ-mRNA增加128-倍。最終，在接受IL-12治療的患者的淋巴結中，Th2分布轉換為Th1分布。(C.M.Van Herpen，M.Looman，M.Zonneveld等人，“Intratumoral administration of recombinant human interleukin12in head and neck squamous cell carcinoma patients elicits a T-Helper1profile in the locoregional lymph nodes，”Clinical Cancer Research，10(8)2626-2635，2004.)

黑素瘤：由IL-12引發的效應T細胞顯著降低了小鼠中充分建立的s.c.B16-F10黑素瘤腫瘤生長，并顯著增加了對高度免疫抵抗的已建立的顱內腫瘤的存活率。CD8+T細胞對腫瘤生長的控制取決于IL-12-介導的高親和力IL-2R(CD25)的上調，以及隨后對IL-2刺激的敏感性增加。最終，由IL-12-引發的人PBMC生成了在表型和功能上均與IL-12-引發的小鼠腫瘤特異性T細胞類似的特異性T細胞。(D.N.Lisiero，H.Soto，L.M.Liau and R.M.PrinsEnhanced“Sensitivity to IL-2 Signaling Regulates the Clinical Responsivenessof IL-12-Primed CD8+T Cells in a Melanoma Model”JImmunol 2011，186(9)5068-5077.)